Meny (Svenska)

som OVAN: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.

HER2-positiv bröstcancer kan vara en missvisande, enligt en växande kropp av bevis för att en av de mest erkända onkogenerna, HER2, kanske inte är den primära föraren av sjukdomen. Forskningen, som kommer från flera grupper, inklusive Genentech, tillverkare av den rådande anti-HER2-behandlingen, har forskare som ifrågasätter om nuvarande kliniska riktlinjer för klassificering och behandling av bröstcancer kan vara borta., Nya klassificeringssystem kan bättre identifiera de patienter som är mer benägna att dra nytta av anti-HER2-behandling, eller peka på terapier som kan vara mer effektiva.

HER2 är kort för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2. Forskare upptäckte HER2 bröstcancer på 1980-talet. för många kopior av HER2-genen eller dess överuttryck tycktes orsaka en särskilt aggressiv form av sjukdomen. Vid slutet av 90-talet, ett läkemedel som heter Herceptin som riktade HER2-receptorn, spred sig in i kliniken på US Food and Drug Administration nya Fast-track status., Som Dana-Farber Cancer Institute onkolog Harold Burstein uttryckte det för några år sedan, HER2 bröstcancer, en gång den mest fruktade typen av sjukdomen, hade gått från ”värsta till första”, till stor del på grund av Herceptin.

Efter att ha analyserat flera publicerade genomiska datamängder rapporterade forskare vid Genentech, vilket gör Herceptin, i 2018 att det fanns ”inga bevis” att HER2-förstärkning representerar en bröstcancersubtyp.,

cirka 14 procent av bröstcancer är HER2-positiva, en diagnos i stor utsträckning baserad på immunhistokemisk färgning för att avslöja en överflöd av HER2-receptorer som spänner över cancercellernas membran, med tvetydiga fall som bestäms genom att testa för ett onormalt högt HER2-genkopinummer. American Society of Clinical Oncology rekommenderar Herceptin som första linjens behandling av HER2-positiv bröstcancer. I USA får tiotusentals patienter Herceptin varje år., Nyligen har dock forskare—inklusive de från Herceptin maker Genentech-börjat ompröva HER2-positiv subtyp.

i HER2-centrerad modell av bröstcancer, mycket dysregulerad HER2-signalering Driver okontrollerad celltillväxt. HER2-positiva bröstcancer bär så många som 50 kopior av HER2-genen, jämfört med bara två i icke – cancerösa celler, och genen kan uttryckas högt, vilket leder till HER2-proteinnivåer så mycket som 40-till 100-faldigt högre än normalt.,

men efter att ha analyserat flera publicerade genomiska dataset rapporterade forskare vid Genentech i 2018 att det inte fanns några bevis för att HER2-förstärkning (och i förlängningen HER2-överflöd) representerar en bröstcancersubtyp alls. HER2 förstärkning i sig verkade ha en försumbar inverkan på uttrycket av gener som tros vara medierad av HER2-signaleringen., Snarare var HER2-förstärkning associerad med uppreglering av gener som styrs av androgenreceptor (AR) – signalering, som orkestrerar testosterons och relaterade hormoner och ökar ofta i bröstcancer. Denna länk mellan HER2 amplifiering och AR-signalering tyder på att androgenreceptorn kan spela en större roll i sjukdomen än tidigare erkänd.

andra forskare har på liknande sätt omvärderat bröstcancer med transkriptionella profiler som tittar på genuttryck över genomet, snarare än att fokusera på enskilda gener som tros ha stor effekt., De resulterande subtyperna kräver en mer nyanserad syn på HER2 eller inkluderar inte HER2 alls.

”han hela delstaten uppdelning och klassificering av bröstcancer är i ett tillstånd av förändring,” säger Larry Norton, en medicinsk onkolog vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, som spelade en viktig roll i den kliniska studier om upprättande av HER2-positiv bröstcancer som en subtyp och Herceptin som det första läkemedlet för behandling av det. ”Vi är i en molekylär era nu, så vi tror att vi vet mer.,”

ompröva HER2 bröstcancer subtyp

den konventionella synen på HER2 bröstcancer som styr nuvarande klinisk praxis har varit under tryck under en tid. Medan de flesta forskare är övertygade om att HER2 är en tydlig drivkraft för vissa bröstcancer, kämpade Herceptin i sig för att slå ner HER2-positiva tumörer i tidiga kliniska prövningar. ”Det var synergin med paklitaxel som verkligen satte drogen på kartan”, säger Norton, som var inblandad i de tidiga försöken av kombinationsterapin. ”Hade vi fokuserat på trastuzumab som enda agent . . ., drogen skulle ha övergivits.”

Norton var den ledande författaren till den publicerade studien som ledde till FDA-godkännande av Herceptin för avancerad bröstcancer 1998. Denna studie visade emellertid inte att kombinationen av Herceptin och paklitaxel, en typ av kemoterapiläkemedel som kallas taxan, var överlägsen paklitaxel ensamt för att öka överlevnaden. Först när data kombinerades med separata försöksarmar som testade icke-taxan kemoterapi med och utan Herceptin såg forskarna en statistiskt signifikant skillnad i överlevnad.,

dessutom gav de två studierna som ledde till Herceptins 2006-godkännande för tidig bröstcancer tvivel om HER2 som biomarkör för svar på läkemedlet. En 2007-omprövning av en av studierna fann ”ingen statistisk interaktion” mellan patienternas HER2-status och om de gynnades av Herceptin. En liknande omprövning av den andra rättegången bekräftade detta resultat:” fördel verkade oberoende ” av HER2-förstärkning, skrev forskarna i sin rapport.,

år 2000 använde en grupp vid Stanford University School of Medicine state-of-the-art microarray-teknik för att föreslå molekylära subtyper av bröstcancer baserat på uttrycket av mer än 8 000 gener i biopsier från 42 patienter. Medan forskarna identifierade en molekylär signatur för en HER2 – baserad subtyp, var den inte strikt baserad på överflöd av HER2-receptorn eller höga HER2-kopian i genomet. Snarare använde de uttrycksmönstren från nästan 500 gener som indikatorer på aktiveringen av HER2-signalvägen.,

bröstcancervävnad målad för HER2 med hjälp av antikropp klon IHC002
WIKIMEDIA, IHCANTIBODY

den nya subtypen, som laget senare kallade HER2-enriched (HER2E), bröt HER2-klassificeringen: en tumör kan vara HER2-positiv baserat på de klassiska metoderna men inte visa bevis på HER2-medierad signaleringsaktivitet på transkriptionsnivå. Endast 47 procent av HER2-förstärkta tumörer är HER2E, en överensstämmelse med 2018-papperet från Genentech kallar ”anmärkningsvärt svagt.,”Margaret Gatti-Mays of the National Cancer Institute uppskattar att 30 procent till 40 procent av tumörer klassificeras som HER2E tumörer är inte kliniskt HER2-positiv.

ett antal forskargrupper har inte hittat någon HER2-baserad undertyp alls. I ett dokument från 2005 utförde Richard Iggo, sedan vid Schweiziska Institutet för experimentell cancerforskning, och kollegor experiment som liknar dem som hade identifierat de molekylära subtyper som Stanford-forskarna lade fram år 2000., Iggo team fann att den tidigare upptäckt HER2-gruppen inte verkar vara definitionen av HER2, men med ”gener som såg ut som de kan vara relaterade till androgen signalering, säger Iggo, nu vid INSERM och Universitetet i Bordeaux i Frankrike.

på samma sätt, i deras 2018 studie från Genentech, Anneleen Daemen och Gerard Bemanning finns det AR aktivitet är en viktig del av HER2E subtyp. ”HER2-berikad är inte HER2-driven, i sig. Det är snarare androgensignaleringen, säger Daemen, nu chef för translationell medicin på ORIC Pharmaceuticals. ”Du har androgen signalering som är massivt på . . ., och det är oavsett om den HER2-berikade tumören också är HER2-positiv eller inte.”

Gerard Tarulli, en endokrinologforskare vid University of Melbourne som inte var inblandad i studien, förklarar att detta kan bero på att androgenreceptorn kan spela en roll som liknar östrogenreceptorn (ER), som i den vanligaste formen av bröstcancer Driver tumörtillväxt. I HER2E tumörer, ar signalering tros ersätta ER som förare, med androgenreceptorn ”nästan fysiskt ersätta närvaron av östrogenreceptorn,” säger Tarulli.,

Iggo och hans kollegor krävde att HER2E-subtypen skulle döpas om till ”molekylär apokrin” för att återspegla en patologi som skiljer sig mycket från en HER2-centrerad sjukdomsmodell, en som verkar innebära signalering av AR och kanske andra vägar också. ”Det som är lite nedslående för mig”, säger Iggo, ” snarare än att ändra namnet . . . just sa ”HER2-berikad,” som vidmakthåller idén som definierar en biologisk subtyp.”

Daemen håller med. ”När de ursprungligen definierade dessa subtyper borde de inte ha använt ordet ”HER2-berikad” eftersom det är vilseledande”, säger hon., ”så ingrodd i den forskning som händer för bröstcancer som människor verkligen håller fast vid det. . . . Fältet i stort har inte ifrågasatt dessa subtyper eller avvikit från dem så mycket som händer i andra områden eller andra cancertyper.”Stanford-teamet svarade inte på forskarens begäran om kommentar.

vilka undertyper som är verkliga är ”en mycket svår fråga”, säger Tarulli., Ett nyligen publicerat bröstcancerprogram innehåller sju typer, varav tre kan betraktas som delmängder av den traditionella HER2-positiva kategoriseringen, medan ännu en forskargrupp har föreslagit 10 molekylära subtyper, inklusive en som hänför sig till HER2-typ sjukdom.

enligt Daemen, hennes arbete ”följdes noggrant av klinikerna och biomarkörsforskarna som körde försök” i bröst-och magcancer., ”Jag arbetade nära med de kliniska teamen på Genentech vid den tiden för att se om vi kunde förklara varför vissa patienter i våra studier inte svarade lika bra på anti-HER2-medel på grund av exempelvis AR-uttryck.”Men Daemen lämnade Genentech i höstas och säger,” enligt min kunskap finns det ingen ytterligare forskning som genomförs som ett resultat av detta.”Genentech talesman Kayla Bruneau säger att företaget inte hade några forskare tillgängliga för att diskutera papperet vid denna tidpunkt.,”

den kliniska vägen framåt

för närvarande fortsätter klinisk praxis i strikt överensstämmelse med den HER2-positiva subtypen som klassiskt definierad. HER2-receptoröverskott eller HER2-förstärkning har validerats ”som en biomarkör av klinisk effekt för HER2-riktade terapier”, säger Gatti-Mays i ett uttalande som skickas till forskaren. Men mångfalden av subtyper som spottas ut genom de senaste molekylära analyserna har kastat fältet för en slinga.,

”vi trodde att det borde finnas någon underliggande molekylär egenskap som delas av alla HER2-positiva brösttumörer, och det visade sig inte vara fallet”, säger Daemen. Denna frånvaro av HER2-relaterad biologi i HER2-positiva tumörer verkar kollidera med hur riktade terapier, inklusive anti-HER2-behandlingar, antas fungera, nämligen genom att avbryta en väl förstådd cancerkörningsväg.,

om du kan visa att tillägg av en HER2-anrikningsanalys när det gäller kliniskt beslutsfattande förbättrar patientens resultat måste den klassificeringen gå in.

—Gerard Tarulli, University of Melbourne

HER2E i synnerhet vinner dragkraft som en möjlig subtyp att överväga för eventuell klinisk användning. Enligt en metaanalys som publicerades tidigare i år visar HER2E-patienter en starkare klinisk fördel av anti-HER2-terapier än andra molekylära subtyper., Tarulli säger att her2e inkluderas i framtida kliniska prövningar av anti-HER2-terapier ” är mycket meningsfullt ,för nu förstår vi mer om mekanismerna bakom vad som gör.”

När data från kliniska prövningar börjar rulla in kan forskare fatta ett mer välgrundat beslut, säger han. ”Om du kan visa att lägga till en HER2 anrikning analys när det gäller kliniskt beslutsfattande förbättrar patientens resultat, då denna klassificering måste gå in.,”Tarulli säger också att för HER2E-patienter”, hämmar både androgenreceptorn och HER2 mycket meningsfullt och kommer förmodligen att öka effekten av båda.”Författarna till metaanalysen svarade inte på en begäran om kommentar.

Daemen håller inte med om att använda HER2E för att bestämma vem som får anti-HER2-terapi, som kan ha hjärtrelaterade biverkningar, i en klinisk studie. ”Om du skulle basera behandlingsbeslut på HER2-berikad etikett av en tumör, skulle du göra skada, snarare hos patienter som saknar HER2-förstärkning.,”

HER2E är” en intressant undergrupp”, håller med Gatti-Mays, men ” ore information behövs om de långsiktiga kliniska resultaten av dessa HER2E-patienter.”

fortfarande kan tidigare uppfattningar falla bort, säger Norton. ”Det förenklade begreppet-HER2 är en signalmolekyl, du blockerar, stoppar signaleringen, så du får apoptos snarare än att gå in i celldelning – allt är vettigt, men det kan vara fel.”

Robert Fortner är en frilansjournalist baserad i Portland, Oregon. Maila honom på [email protected] eller följ honom på Twitter @robertfortner1.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *