HIV-läkemedelsresistens

den utbredda tillgången till antiretroviral behandling har gjort kampen mot HIV mycket lättare. Men dessa mediciner kan inte gå avståndet ensam. I nära samarbete med din läkare måste du välja och övervaka din behandling noggrant. Detta beror på hinder som kan uppstå före och under behandlingen—en av de viktigaste är HIV-läkemedelsresistens.
lyckligtvis vet vi nu mycket om hur man minskar risken för läkemedelsresistens och behandlar läkemedelsresistent virus., Vi har också tillgång till viktig teknik som letar efter läkemedelsresistent virus och hjälper oss att fatta viktiga behandlingsbeslut. Dessa läkemedelsresistenstester har blivit en rutinmässig del av HIV-vården.
vad är HIV-läkemedelsresistens?
i enkla termer hänvisar läkemedelsresistens till förmågan hos sjukdomsframkallande bakterier—som bakterier och virus-att fortsätta multiplicera trots närvaron av droger som vanligtvis dödar dem.
med HIV orsakas läkemedelsresistens av förändringar (mutationer) i virusets genetiska struktur., Dessa mutationer kan leda till förändringar i vissa proteiner, oftast enzymer, som hjälper HIV att reproducera (replikera).
mutationer är mycket vanliga hos HIV. Detta beror på att HIV replikerar i extremt snabb takt och inte innehåller de proteiner som behövs för att rätta till de misstag det gör under kopiering.
mutationer sker slumpmässigt, dagligen, men många är ofarliga. Faktum är att de flesta mutationer faktiskt sätter HIV i nackdel—de minskar virusets ”fitness” och saktar förmågan att infektera CD4-celler i kroppen., Men ett antal mutationer kan faktiskt ge HIV en överlevnadsfördel när HIV-läkemedel används, eftersom dessa mutationer kan blockera droger från att arbeta mot HIV-enzymerna som de är utformade för att rikta. Det här är de mutationer vi är oroade över när vi pratar om drogmotstånd.
HIV förlitar sig på många enzymer för att replikera inuti en mänsklig cell. Det bygger också på proteiner, inklusive gp41, att spärra på CD4-celler och infektera dem., Mutationer kan förekomma i någon av dessa delar av viruset och orsaka läkemedelsresistens:

  • omvänt transkriptas: nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) och icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI) rikta detta enzym.
  • Integrase: integrashämmare är inriktade på detta enzym.proteashämmare är inriktade på detta enzym.
  • gp41: Fusionshämmare är inriktade på detta protein på HIV: s yttre vägg.,

för personer som är infekterade med HIV kan läkemedelsresistens göra droger mindre effektiva eller till och med helt ineffektiva, vilket avsevärt minskar behandlingsalternativen.
Hur uppstår det?
HIV-läkemedelsresistensmutationer kan förekomma både före och under HIV-behandling. Så här händer det:

  • överföring av läkemedelsresistent HIV. Många HIV-positiva människor tar nu HIV-droger., Om någon har utvecklat resistens mot en eller flera av dessa HIV-läkemedel och har oskyddat sex eller delar nålar med någon som inte är infekterad med viruset, är det möjligt att de kan infektera sin partner med en läkemedelsresistent variant-en stam av HIV—innehållande mutationer som kan orsaka resistens. I USA och andra länder där HIV-behandling används i stor utsträckning, involverar mellan 5 procent och 20 procent av nya HIV-fall stammar av viruset som är resistenta mot minst en HIV-medicinering.
  • vid användning av pre-expositionsprofylax (PrEP)., Truvada (tenofovir plus emtricitabin) godkändes av US Food and Drug Administration i juli 2012 för användning av personer som är HIV-negativa men riskerar att bli infekterade med viruset. Det finns en potentiell risk för personer som använder Truvada som PrEP—om de blir infekterade med viruset, inte diagnostiseras snabbt och fortsätta använda drogen, deras nyförvärvade virus kan utveckla resistens mot en eller båda läkemedlen i Truvada. I kliniska prövningar med Truvada som PrEP var detta en mycket sällsynt förekomst., Och förutsatt att PrEP används exakt som föreskrivet-dagligen, oavsett om sexuell aktivitet planeras eller inträffar-experter tror att risken för motstånd kan minimeras kraftigt.
  • under behandlingen. Även om någon är smittad med HIV som inte innehåller läkemedelsresistensmutationer (”wild-type”-virus), förekommer genetiska förändringar fortfarande över tiden, även innan behandlingen påbörjas. Detta slutar att skapa en stor blandning av virus i kroppen., Några av dessa varianter innehåller de nödvändiga mutationerna som delvis eller helt kan motstå ett antiretroviralt läkemedel—vilket förklarar varför one-drug treatment (monoterapi) aldrig ska användas för att behandla HIV. Strax efter att kombinationsbehandling med HIV påbörjats minskar mängden vildtypsvirus dramatiskt. Men om mängden virus inte trycks ner och hålls på mycket låga nivåer kan HIV-varianter fortsätta replikera och förvärva ytterligare mutationer., Och när viruset har ackumulerat tillräckligt med mutationer kan en hög nivå av resistens mot de läkemedel som används uppstå, vilket orsakar virusbelastning att öka och CD4-celler att släppa.

ett stort problem med dessa mutationer är att de kan resultera i korsresistens. Detta innebär att HIV-resistens mot ett läkemedel automatiskt kan bli resistent mot andra droger i samma klass., Om du till exempel är på en drogbehandling som innehåller NNRTI Sustiva och ditt virus blir resistent mot det, är chansen att ditt virus också är resistent mot NNRTIs Viramune och Rescriptor, även om du inte har tagit dessa läkemedel.
vilka faktorer bidrar till resistens under behandlingen?
om det finns en ”gyllene regel” av antiretroviral terapi är det: ju lägre virusbelastningen under behandlingen är desto mindre sannolikt är det att viruset fortsätter att reproducera och mutera., En kraftfull HIV-behandling är det mest effektiva sättet att hålla nivån av virus låg-helst omöjlig att upptäcka – och att fördröja ytterligare mutationer inträffar.
tyvärr finns det ett antal faktorer som kan förhindra att en HIV-drogbehandling är så kraftfull som den kan vara. Dessa inkluderar:

  • dålig behandling vidhäftning: för att HIV-läkemedel ska fungera korrekt måste de tas exakt som föreskrivet. Att hoppa över doser eller inte ta din medicin korrekt kan orsaka att mängden HIV-läkemedel minskar i blodet., Om läkemedelsnivån blir för låg kan HIV reproducera mer fritt och ackumulera ytterligare mutationer. Det finns ett antal skäl till varför någon kan kämpa med behandling vidhäftning, inklusive biverkningar, ett hektiskt schema eller glömska. Om du har haft svårt att följa din drogbehandling, är det inget att vara generad över—var noga med att berätta för din läkare så att du kan hitta lösningar, vilket kan inkludera att förenkla din behandling.
  • dålig absorption: inte bara måste HIV-läkemedel tas enligt schema, de måste också absorberas effektivt i blodet., Ett läkemedel, eller en kombination av läkemedel, som inte absorberas ordentligt kan resultera i nivåer i blodet som är för låga och i slutändan tillåter HIV-reproduktion och ackumulering av läkemedelsresistensmutationer. Vissa läkemedel har kostbehov, vilket kan påverka absorptionen. Personer med HIV kan också uppleva diarré och kräkningar, vilket kan orsaka HIV-läkemedel att utvisas från tarmen för snabbt och påverka absorptionen.,
  • varierande farmakokinetik: farmakokinetik är den vetenskapliga termen som används av forskare för att betyda hur ett läkemedel absorberas, distribueras, bryts ner och avlägsnas från kroppen. Interaktioner mellan läkemedel-inklusive vanliga HIV-läkemedel-kan vara ett stort problem i detta avseende. Till exempel, om NRTI Viread (tenofovir) kombineras med proteashämmaren Reyataz (atazanavir), kan blodnivåerna av Reyataz falla till farligt låga nivåer. Därför måste proteashämmaren Norvir (ritonavir), som ökar Reyataznivåerna i blodet, användas om Viread också ordineras., Det finns många läkemedelsinteraktioner som denna. Var säker på att din läkare vet alla mediciner du tar, inklusive receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel och näringstillskott.

Hur vet jag om jag har läkemedelsresistens?
din virusmängd är ett av de bästa verktygen för att avgöra om HIV-behandling fungerar. En odetekterbar virusbelastning är ett utmärkt tecken på att behandlingen fungerar korrekt., Virusbelastningen kan också visa när behandlingen inte fungerar som den ska:

  • din virusbelastning går inte att upptäcka inom de första månaderna efter att ha startat en ny HIV-drogbehandling.
  • din virusbelastning går från att vara omöjlig att upptäcka (notera: en engångs ”blip” i virusbelastning är vanligtvis inte ett tecken på att en läkemedelsregim inte längre fungerar).
  • din detekterbara virusmängd fortsätter att öka, även om du fortfarande tar din föreskrivna HIV-drogbehandling.,

medan virusbelastning kan hjälpa dig att avgöra om din drog regim inte fungerar effektivt, det kan inte förklara varför detta händer. Det är här drogmotståndstestning kommer in. Dessa tester kan hjälpa dig och din läkare avgöra om ditt virus har blivit resistenta mot de mediciner du tar—eller om du ännu inte har börjat behandling ännu, Hjälp räkna ut om du var smittad med en läkemedelsresistent stam av HIV som kan påverka ditt val av mediciner.
När ska jag få ett läkemedelsresistest?
riktlinjer för HIV-behandling, inklusive de som produceras av USA, Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster (DHHS) och International AIDS Society-USA (IAS-USA), rekommenderar läkemedelsresistanstest för alla HIV-positiva människor. Här är en titt på när dessa tester ska användas:

  • när HIV först diagnostiseras. Att veta om du har smittats med en läkemedelsresistent stam av HIV-och vilka droger ditt virus är resistent mot—kan vara till stor hjälp., För de mest exakta resultaten bör du testas för HIV-läkemedelsresistens strax efter att du har diagnostiserats som HIV-positiv, även om du inte kommer att starta behandlingen i flera månader eller år (informationen kommer att registreras i din medicinska fil och hjälpguide behandling när tiden kommer). Det är dock viktigt att notera att testning av läkemedelsresistens inte alltid ger korrekta resultat när de används på detta sätt. Strax efter att en läkemedelsresistent stam kommer in i kroppen börjar den reproducera., Med tiden kan en vildtyp av HIV uppstå, vilket tvingar den läkemedelsresistenta stammen att gömma sig och fly upptäckt med hjälp av läkemedelsresistenstest. Med andra ord kan testning inte ge tillförlitlig information om för mycket tid har gått sedan infektion inträffade.
  • om behandlingen inte verkar fungera. Om din virusbelastning inte blir omöjlig att upptäcka efter att en ny behandlingsregim har startats, eller blir detekterbar igen efter en period av att vara omöjlig att upptäcka, kan läkemedelsresistanstestning hjälpa till att bestämma orsaken., För bästa resultat bör testet utföras medan du är på din regim-förutsatt att din virusmängd är detekterbar-eller inom fyra veckor efter avslutad behandling. Om ingen läkemedelsresistens hittas kan problemet vara dålig vidhäftning, absorptionssvårigheter eller läkemedelsinteraktioner. Det är bäst att åtgärda dessa problem innan motståndsmutationer utvecklas., Om läkemedelsresistens hittas kan dessa tester hjälpa till att bestämma vilka mediciner som har slutat fungera för dig (människor utvecklar sällan motstånd mot alla tre eller fyra droger som tas) och hjälper också till att räkna ut vilka mediciner som ska byta till.
  • under graviditet. Om du är HIV-positiv och blir gravid, är det mest effektiva sättet att minska risken för att överföra viruset till ditt barn att få din virusbelastning omöjlig att upptäcka och hålla den där—åtminstone tills ditt barn är fött. Läkemedelsresistestning före och under behandlingen kan bidra till att uppnå detta viktiga mål.,

finns det olika typer av läkemedelsresistenstester?
generellt sett finns det två typer av läkemedelsresistenstester tillgängliga för HIV-positiva personer: genotypiska och fenotypiska analyser. Eftersom genotypisk testning ger resultat i en till två veckor-jämfört med två -, tre-eller fyra veckors vändning i samband med fenotypisk testning—är det det föredragna valet för dem som ännu inte har börjat behandlingen., För personer vars HIV-behandling har slutat fungera rekommenderar DHHS-behandlingsriktlinjer att resistenstestning också används för att bekräfta behandlingssvikt och hjälpa till att välja en ny behandling. När en första eller andra behandling har misslyckats, är genotypisk testning att föredra. Fenotypisk testning, säger riktlinjerna, bör användas när en person har mer omfattande läkemedelsresistens.
bland dem som har använt flera droger tidigare kan det vara mest användbart att tolka resultaten av båda testen tillsammans., Ett företag, Monogram Biosciences, kommer fenotyp och genotyp ett blodprov och ge resultaten av båda testerna på samma lab rapport-kallas PhenoSense GT. I allmänhet fungerar båda testen bäst när en person har en virusbelastning på 500 eller mer, och helst minst 1000.
vad är genotypisk gesting?
dessa tester undersöker den faktiska genetiska strukturen—eller genotypen—av HIV som tas från en person (ett vanligt blodprov är allt som krävs). HIV undersöks för närvaron av specifika genetiska mutationer som är kända för att orsaka resistens mot vissa läkemedel.,
ett exempel: forskare vet att NRTIs Epivir och Emtriva inte är effektiva mot HIV-former som innehåller mutationen ”m184v” i sin omvända transkriptasgen. Om ett genotypiskt resistenstest upptäcker en mutation vid position M184V, är chansen att personens HIV är resistent mot Epivir och Emtriva och sannolikt inte svarar på någon av dessa läkemedel.
för många läkemedel, inklusive proteashämmarna och andra NRTI, krävs komplexa mutationsmönster för att resistens ska uppstå., På så sätt kan det vara svårt att tolka resultaten av genotypisk testning, eftersom olika mutationer—och olika kombinationer av mutationer, särskilt hos HIV-positiva personer med mycket behandlingserfarenhet—kan betyda olika saker. Men eftersom kunskapen om mutationer och deras olika mönster har ökat betydligt under de senaste åren, kan laboratorier ge noggrann och användbar information till läkare.,
Exempel på tillgängliga genotypic tester inkluderar: Bayer Hälsa-Diagnostik ”HIV-1 TrueGene, Celera Diagnostik/Abbott Laboratories’ ViroSeq, LabCorp är GenoSure (Plus) och Monogram Biosciences’ GeneSeq.
om du vill veta mer om specifika mutationer och genotypning, rekommenderar vi Stanford University HIV Drug Resistance Database webbplats. De upprätthåller detaljerade listor över de olika mutationer som är förknippade med resistens mot var och en av de godkända antiretroviralerna, tillsammans med ett interaktivt verktyg som du och din läkare kan använda för att dubbelkolla dina genotypiska testresultat.,
vad är fenotypisk resistenstestning?
till skillnad från genotypisk testning, som söker efter särskilda genetiska mutationer som orsakar läkemedelsresistens, mäter fenotypisk testning direkt beteendet-eller fenotypen-hos en persons HIV som svar på vissa antiretrovirala medel. På grund av hur fenotypiska tester fungerar och de resultat de ger, tror många experter att dessa tester är mer omfattande och trovärdiga än genotypiska tester, särskilt när man testar prover från personer som har försökt och misslyckats ett antal HIV-läkemedel tidigare.,
med de enklaste termerna utförs fenotypisk testning genom att placera prover av en persons HIV i provrör med varje HIV-läkemedel för att observera hur viruset reagerar. Virusets förmåga att växa (eller inte växa) i närvaro av varje läkemedel utvärderas. Viruset exponeras för olika styrkor eller koncentrationer av varje läkemedel. Förmågan hos personens virus att växa i närvaro av drogerna jämförs med något vildtypsvirus som är känt för att vara 100 procent mottagligt för alla HIV-läkemedel. Jämförelsen mellan personens virus och vildtypviruset ger fenotypningsresultaten.,
dessa resultat berättar för läkare hur mycket av ett visst läkemedel som behövs för att minska HIV-replikationen. Med andra ord försöker laboratoriet som utför ett fenotypiskt test bestämma mängden eller koncentrationen av läkemedel som behövs för att stoppa HIV från att reproducera.
till exempel, om fyra gånger så mycket av NRTI Ziagen (abakavir) behövs för att kontrollera HIV-replikation, sägs viruset ha ”fyrfaldig resistens” mot läkemedlet. Om sju gånger så mycket Ziagen behövs är viruset sjufaldigt resistent mot läkemedlet.,
när fenotypiska tester först blev tillgängliga var det svårt att tolka dessa vikförändringar. Det var inte klart vad en vikförändring innebar när det gäller att viruset var helt känsligt, mindre känsligt eller inte känsligt för ett specifikt HIV-läkemedel. Som ett resultat började företag som genomförde fenotypiska tester samarbeta nära med forskare för att bättre förstå vikförändringar och vad de verkligen betyder när det gäller resistens mot tillgängliga mediciner., Efter flera års omfattande forskning har dessa företag utvecklat ”kliniska cutoffs” – en viktig del av fenotypisk testning som möjliggör mycket enklare tolkning av vikförändringar eftersom de relaterar till HIV-känsligheten för många av de tillgängliga medicinerna.
återgå till exemplet med Ziagen, med hjälp av monogram Biosciences FENOSENSE HIV-analys, den lägre kliniska cutoff är 4.5-faldig resistens och den övre kliniska cutoff är 6.5-faldig resistens., Med andra ord är HIV som är fyrfaldigt resistent mot Ziagen fortfarande tekniskt känslig för läkemedlet, medan HIV som är sjufaldigt resistent mot Ziagen innebär att viruset är mycket mindre känsligt för läkemedlet och som ett resultat inte ett bra behandlingsval.
när det gäller vikförändringar som faller mellan de nedre och övre cutoffs betyder detta partiell resistens (ju högre vikförändringen är, desto mindre känslig HIV är för läkemedlet som används)., Även om det alltid är bäst att använda antiretrovirala läkemedel som ditt virus är helt känslig för, är det ibland nödvändigt att använda (eller återanvända) mediciner din HIV är delvis resistent mot.
varje HIV-läkemedel har olika kliniska cutoffs, vilket kan vara förvirrande. För att hjälpa till att förstå dessa cutoffs och göra det lättare för vårdgivare att tolka resultaten, ger laboratorier som utför dessa tester detaljerade rapporter för varje utfört test.
det finns två ”konventionella” fenotypiska tester tillgängliga: Monogram Biosciences PhenoSense-analys och Virco Labs Antiviprogram., Båda testerna utvärderar vikningsförändringarna för alla tillgängliga NRTI, proteashämmare och NNRTI. Monogram Biosciences har en separat fenotypisk analys, kallad Fenosense Entry, som testar HIVS känslighet för inträdeshämmaren Fuzeon.
ett Annat test är Virco Lab vircoTYPE HIV-1-analysen. Detta är faktiskt ett ”prediktivt” fenotypiskt test, med hjälp av genotypiska testresultat för att ta reda på vad virusets fenotyp är, utan att faktiskt utföra ett fenotypiskt test. För att göra detta använder labs genotypningstest för att avgöra om ett HIV-prov har mutationer som är kända för att orsaka läkemedelsresistens., När genotypen har bestämts söker laboratoriet en databas som upprätthålls av Virco och innehåller genotyperna av flera tusen HIV-prover som samlats in från andra personer. Det hämtar sedan fenotyperna-vikändringarna – som motsvarar dessa prover, medelvärden informationen tillsammans och förutspår de läkemedel som det aktuella provet kommer att vara mer eller mindre känsligt för.
det är viktigt att notera att Monogram Biosciences och Virco beräknar sina cutoffs annorlunda. Som ett resultat, cutoffs bestäms för ett företags test (t. ex.,, Fenosense) gäller inte för de cutoffs som fastställts för det andra företagets test (t.ex. vircotyp).
här är vad ett Fenosense läkemedelsresistenstest ser ut:

1) Cutoffs
siffror i fetstil är kliniska cutoffs; siffror som inte är i fetstil är biologiska cutoffs. Kliniska cutoffs med två siffror indikerar vikändringen (se #2) Vid vilken ett läkemedels effekt på viruset börjar minska (det första numret) och vikändringen vid vilken läkemedlet har liten eller ingen effekt på viruset (det andra numret).,
2) Fold förändringar
ju större HIV resistens mot ett läkemedel, desto högre koncentration av läkemedlet måste vara att stoppa viruset från att reproducera. Denna ökade koncentration är vikförändringen. Ju högre vikförändringen är desto mindre sannolikt är det att läkemedlet kommer att vara effektivt mot HIV.
3) Vik ändra stapeldiagram
en grafisk representation av vik förändring., Blå staplar indikerar att vikförändringen fortfarande ligger under den läkemedelskoncentration som behövs för att undertrycka HIV.ljusgrå staplar indikerar att vikförändringen ökar, men viruset är fortfarande åtminstone delvis känsligt för läkemedlet. mörkgrå staplar indikerar att vikförändringen ökar och att viruset sannolikt inte är känsligt för läkemedlet.
Hur kan läkemedelsresistens undvikas?
det finns ett antal steg som HIV-positiva människor kan vidta för att förhindra—eller åtminstone sakta ner—utvecklingen av resistens:

  • lär dig allt du kan om HIV-behandling och de tillgängliga alternativen., Ju mer du vet, desto lättare blir det att göra behandlingsval som hjälper dig att undvika läkemedelsresistens. Att läsa informationen på denna webbplats om HIV-medicin är ett bra första steg.
  • börja behandlingen med en kraftfull HIV-behandling. Ditt första skott på HIV-behandling är förmodligen din bästa chans att helt undertrycka viruset och förhindra utvecklingen av läkemedelsresistens.
  • när du byter behandlingar, välj den mest potenta nya behandlingen. När det är möjligt är det bäst att byta till en regim som har tre läkemedel som motståndstester förutsäger kommer att fungera., Om det behövs är två aktiva droger bättre än en.
  • var noga med att följa instruktionerna. Det är mycket viktigt att HIV-positiva människor tar sina HIV-läkemedel exakt som föreskrivet. Saknade doser och inte ta rätt antal piller kan orsaka din virusbelastning för att öka och orsaka läkemedelsresistensmutationer att utvecklas (se vår lektion om vidhäftning).
  • kommunicera med din läkare. Att veta hur man tar din medicin ordentligt och rapporterar eventuella problem till din läkare är viktigt för att undvika läkemedelsresistens.
  • övervaka effekterna av din behandling., Detta innebär att hålla ett öga på din virusbelastning och andra laboratorietester efter att du påbörjat behandlingen och så länge du är kvar på behandlingen. Var tredje månad är en vanlig rekommendation. Ofta är en ökande virusbelastning – eller en virusbelastning som inte går odetekterbar – det första tecknet på att läkemedelsresistens utvecklas. Övervakning av virusbelastning är ett bra sätt att skydda mot läkemedelsresistens.

senast granskad: 14 februari 2016

    Läs mer om:

  • # läkemedelsresistens
  • # resistens

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *