fokus på cetirizinanvändning i klinisk praxis: en omprövning 30 år senare

histamin är den pivotala mediatorn för en allergisk reaktion. Koncentrationen av histamin är särskilt hög i mastceller, som bor i andningsträdet, mag-tarmkanalen och huden. Histamin kan verka på fyra typer av receptorer: H1, H2, H3 och H4., H1-och H2-receptorer fördelas i både perifera och centrala nervsystemet (CNS) och tillåter histamin att utöva effekter på släta muskler och körtlar. Genom att agera på H1 orsakar histamin klåda, stimulerar utsöndring från nässlemhinnan, kontraherar glatt muskulatur i bronkier och tarmar och slappnar av glatt muskulatur i små blodkärl. Dessutom stimulerar histamin magsyrasekretionen via H2-receptorer., H3-receptorer uttrycks huvudsakligen i CNS och fungerar som en autoreceptor på histaminerga neuroner, hämmar frisättningen av histamin och modulerar den hos andra neurotransmittorer. H4-receptorer finns på celler i immunsystemet, i mag-tarmkanalen, i CNS och på afferenta neuroner med primära sensorer. Verkan av histamin på H4-receptorer inducerar kemotaxi, cytokinsekretion och uppreglering av vidhäftningsmolekyler .,

H1-antihistaminer används ofta hos patienter för att behandla symtom som är sekundära till histaminfrisättning, vilket är typiskt för vissa allergiska tillstånd. Det är möjligt att skilja första och andra generationens antihistaminer; farmakologiska effekter och terapeutiska tillämpningar är likartade, men andra generationens antihistaminer har färre negativa effekter eftersom de är mer selektiva för perifera H1-receptorer .,1) produktion av cytokiner genom proinflammatoriska Läkemedel och i frisättningen av andra mediatorer av mastocyter och basofiler; 2) rekrytering av eosinofiler i den sena fasen av allergiska reaktioner; 3) uttryck av membranreceptorer i nasala epitelceller och det vaskulära endotelet, särskilt leukocytintercellulär Vidhäftningsmolekyl 1 (ICAM-1), som gynnar leukocytmigrering från blodet till slemhinnan i luftvägarna och utgör huvudreceptorn för respiratoriska virus som den obehandlade atopiska substansen verkar vara mer mottaglig för .,

cetirizin är en andra generationens antihistamin och lanserades på den italienska marknaden 1989, till exempel för 30 år sedan. Under dessa år var cetirizin den mest relevanta föreningen i sin klass och är fortfarande mycket populär. Men i början av det tjugoförsta århundradet kommersialiserades levocetirizin över hela världen av patentansvar. Därför genomfördes de flesta studierna med levocetirizin, utan att visa någon överlägsenhet eller effekt eller säkerhet, av enantiomeren jämfört med den racemiska kompundet., Ändå har vissa studier utförts fortfarande undersöker cetirizin. Den aktuella översynen rapporterar en sammanfattning av den välkända litteraturen och uppdaterar den senaste informationen om cetirizin.

farmakologiska egenskaper

cetirizinhydroklorid (klorofenyl-fenylmetyl-piperazinyletoxiättiksyra) är en racemisk blandning bestående av lika stora mängder av två enantiomerer, levocetirizin och dextrocetirizin, som inte genomgår interkonvertering och därför förblir stabil . Cetirizin tillhör familjen piperazin.,

kliniska indikationer

de terapeutiska indikationerna för cetirizin är behandling av nasala och okulära symtom vid säsongsbunden och flerårig allergisk rinit och behandling av kronisk idiopatisk urtikaria. Det finns som en 10 mg tablett. Standarddosen är 10 mg en gång om dagen.

det finns en stor mängd kontrollerade randomiserade studier utförda i dessa två sjukdomar. Olika uttömmande översyner har publicerats under de senaste åren ., Här sammanfattas och uppdateras litteraturen om de farmakologiska egenskaperna och den kliniska effekten av cetirizin hos vuxna .cetirizin är en mycket selektiv H1-receptorantagonist. Cetirizin har ett värde av koncentration som producerar 50% hämning av H1-receptorer av 0,65 µmol/l, men mycket låg affinitet för andra receptorer, inklusive α1-adrenerga, D2 dopaminerga, 5-HT2 serotonerga och muskariniska, såsom > 10 µmol/L ., Oral cetirizin 10 mg är effektivare än andra antihistaminer för att hämma histamininducerad wheal och flare . Ökningen av nasal resistens efter histamin nasal utmaning är bättre skyddad av cetirizin än loratadin .

antiallergisk och antiinflammatorisk aktivitet: med hjälp av allergen eller icke-specifika utmaningar visade flera studier förmågan hos cetirizin att minska cellinfiltrationen och uttrycket av vidhäftningsmolekyler .,

effekter på centrala nervsystemet: cetirizin är utan signifikant CNS-aktivitet, binder till cirka 30% av H1 cerebrala receptorer; flera studier undersökte detta ämne och rapporterade inga kliniskt relevanta biverkningar .cetirizin hade ingen kliniskt relevant effekt på QT-eller QTc-intervallet (även vid 60 mg/dag i en vecka); kombinationen med medel som metaboliseras av cytokrom P450 påverkar inte plasmakoncentrationen .,

farmakokinetisk profil

cetirizin är en zwitterion, med hög bindning till huvudsakligen serumalbumin och låg skenbar distributionsvolym, liksom lågt hjärnupptag , vilket indikerar en låg affinitet för mager vävnader som myokardiet (vilket ger låg kardiotoxicitet) respektive låg/brist på lugnande effekter. Det har visats att cetirizin har en låg distributionsvolym, därför når det målorganen med en effektiv koncentration., Cetirizin absorberas i stor utsträckning och snabbt från tarmen, vilket leder till hög biotillgänglighet och snabb insättande effekt . Till skillnad från många andra generationens antihistaminer genomgår cetirizin inte levermetabolism i någon märkbar utsträckning men utsöndras mestadels oförändrat i urinen, både hos friska frivilliga och patienter med kronisk leversjukdom . Bristen på levermetabolism medför en låg potential för läkemedelsinteraktioner, vilket undviker eventuella toxiska effekter med läkemedel som utsätts för metabolism av P450-enzymer och transmembrantransport ., Cetirizin har en eliminationshalveringstid på cirka 10 , 5 timmar hos friska frivilliga försökspersoner och kan därför användas en gång dagligen. Cetirizin har en hög affinitet och selektivitet för H1-receptorn, följaktligen har den en mer potent, snabbare start och långvarig verkan än andra antihistaminer . Hos äldre försökspersoner korrelerar den genomsnittliga serumkoncentrationen med kreatininclearance än med ålder i sig .,

terapeutisk effekt

det finns flera kliniska studier som visar på cetirizin effekt hos patienter med säsongsbunden allergisk rinit( SAR), perenn allergisk rinit (PAR), kronisk spontan urtikaria (CSU), atopisk dermatit och allergisk astma.

allergisk rinokonjunktivit

en genomgång gjorde en omfattande litteratursökning för publikationer om klinisk användning av cetirizin hos patienter, både vuxna och barn, med allergisk rinit . Denna översyn är uttömmande och komplett men uppdateras i februari 2013., Faktiskt, från det datumet, har vissa studier publicerats.

skonare och kollegor utvärderade effekten av cetirizin på symptomens svårighetsgrad och hälsorelaterad livskvalitet (QOL), med hjälp av ett sjukdomsspecifikt instrument, hos vuxna med PAR . Studien var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Det genomfördes på 15 amerikanska centra utanför pollenallergiperioden. Efter en 1-veckors placeboperiod randomiserades kvalificerade vuxna PAR-patienter till 10 mg cetirizin en gång dagligen (n = 158) eller placebo (n = 163) i 4 veckor., Förändring från utgångsvärdet i total symptom severity complex (tssc) och total Rhinitis QOL Questionnaire (RQLQ) poäng var de primära resultaten. Cetirizin förbättrade signifikant medelvärdet för tssc för varje behandlingsvecka (p < 0, 05) och för hela perioden (p = 0, 005) jämfört med placebo. Efter 4 veckor rapporterade cetirizinbehandlade patienter en signifikant större total förbättring av rqlq-poängen jämfört med placebobehandlade patienter (p = 0, 004)., Efter 1 vecka gav cetirizin signifikanta förbättringar av nässymptom, praktiska problem och aktiviteter rqlq-domänresultat jämfört med placebo (p < 0, 05). Vid slutet av behandlingen rapporterade cetirizinbehandlade patienter signifikanta minskningar av dessa rqlq-domänpoäng och känslodomänpoäng jämfört med placebobehandlade patienter (p < 0, 05).

Urdaneta rapporterade effekterna av olika doseringsscheman för cetirizin jämfört med två gånger dagligen (två gånger dagligen) klorfeniramin och placebo på SAR-symtom vid 12 och 24 timmar efter dosering ., I den första studien ingick försökspersoner som fick cetirizin 10 mg en gång dagligen på morgonen (QAM), cetirizin 10 mg en gång dagligen vid sänggåendet (QHS), cetirizin 5 mg två gånger dagligen eller placebo. I den andra studien utvärderades försökspersoner som fick cetirizin 5-mg QAM, cetirizin 10-mg QHS, klorfeniramin 8-mg två gånger dagligen eller placebo. Det primära resultatet var den totala symptom svårighetsgrad komplex (tssc). Post-hoc-analyser av reflekterande symtomsvårighet bedömd på morgonen (tsscam) och kvällen (tsscpm) genomfördes för att utvärdera cetirizins effekter vid 12 och 24 timmar efter dos., Den första studien visade att ämnes – och prövar-bedömd TSSC var signifikant lägre i alla cetirizingrupper jämfört med placebo (p < 0, 003). Den andra studien visade att ämnesbedömd TSSC var signifikant lägre i alla cetirizingrupper jämfört med placebo (p < 0, 04) och var numeriskt lägre för prövarbedömd TSSC. Post-hoc-analyser visade att cetirizin signifikant förbättrade TSSCAM vid 12 och 24 timmar efter dosering jämfört med placebo i båda studierna oavsett doseringsschema., Därför visade cetirizin, oberoende av doseringsregimen, effektiv 24-timmars lindring av SAR-symtom, huvudsakligen på tsscam, vilket återspeglar över natten och tidig morgonsymtomkontroll.

två nyligen genomförda studier utfördes med användning av en topisk formulering, såsom cetirizin oftalmisk lösning 0, 24%. Den första publicerade studien utvärderade effekten och säkerheten hos cetirizin oftalmisk lösning 0.24% jämfört med fordon vid behandling av allergeninducerad konjunktivit med hjälp av conjunctival allergen challenge (CAC)-modellen ., Studien omfattade en enda centrum (studie 1) och en multicenter (studie 2), dubbelmaskerad, randomiserad, fordonskontrollerad parallellgrupp. CAC-studier genomfördes över ~ 5 veckor och fyra studiebesök. Studiedesignen skilde sig i inträdeskriterier: studie 2 krävde allvarligare allergiska konjunktivit symptom. Cirka 100 försökspersoner randomiserades i varje studie. Okulär klåda och konjunktivalrödhet 15 min och 8 h efter behandling, post-CAC, var de primära resultaten., Cetirizinbehandling administrerad 15 min eller 8 h före CAC resulterade i signifikant lägre okulär klåda vid alla tidpunkter efter CAC (p < 0, 0001) jämfört med fordon i båda studierna. Konjunktivalrödhet mätt av prövaren var signifikant lägre efter cetirizinbehandling jämfört med vehikel vid 7 min efter CAC vid både 15 min och 8 timmar efter behandling i båda studierna (p < 0, 05)., Alla sekundära endpoints var positiva och bekräftande till cetirizins effekt med signifikant förbättring av kemos, ögonlockssvullnad, tårflöde, ciliär rodnad och episkleral rodnad samt nasala symtom (rinorré, näspruritus, öron-eller palatal pruritus och nästäppa) efter CAC. Cetirizin oftalmisk lösning 0, 24% tolererades väl i båda studierna. Den andra publicerade studien syftade till att bedöma säkerheten och toleransen för cetirizin oftalmisk lösning 0.24% för behandling av okulär klåda i samband med allergisk konjunktivit ., Tre olika kliniska studier utvärderade cetirizin oftalmisk lösning 0, 24% administrering: En prospektiv fas i -, encenterstudie, öppen, farmakokinetisk (PK) (N = 11 försökspersoner) som utvärderade endos-och BIDADMINISTRERING i 1 vecka hos friska vuxna och två fas III -, multicenterstudier, randomiserade, dubbelmaskerade, fordonskontrollerade, parallella gruppstudier som utvärderade säkerhet och tolerans hos vuxna och barn (2-18 år) i upp till 6 på varandra följande veckor., I den första säkerhets-och tolerabilitetsstudien utvärderades cetirizin två gånger dagligen (studie 1, N = 512 försökspersoner), medan den andra studien undersökte cetirizin tre gånger dagligen (studie 2, n = 516 försökspersoner). Varje studie bedömde bäst korrigerad synskärpa, slit-lampa biomikroskopi, intraokulärt tryck, dilaterad oftalmoskopi, behandlingsrelaterade biverkningar, vitala tecken, urin graviditetstest och fysisk undersökning (allmän hälsa, huvud, ögon, öron, näsa och hals)., PK-studien mätte också hematologi, blodkemi och urinalys, medan de två fas III-studierna dessutom bedömde hornhinnans endotelcellantal (ECC) och ECC-densitet i en delmängd av individer (via spekulärmikroskopi) och tolerabilitet för läkemedelsadministrering. Bilateral administrering av cetirizin oftalmisk lösning 0, 24% resulterade i låg systemisk exponering i PK-studien och var associerad med en låg incidens av lindriga biverkningar. Det fanns inga läkemedelsrelaterade allvarliga eller allvarliga biverkningar., Tolerabilitetspoängen mellan aktiva grupper och fordonsgrupper var jämförbara, vilket visade hög komfort vid administrering av cetirizin oftalmisk lösning 0, 24%.

kronisk spontan urtikaria

en nyligen genomförd metaanalys av Cochrane utvärderade H1-antihistaminer för CSU . Denna översyn bekräftade effekten av cetirizin vid behandling av patienter som lider av CSU. Faktiskt, från det datumet, har några andra studier publicerats.

Guevara-Gutierrez och kollegor genomförde en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, inklusive 32 patienter med kronisk urtikaria ., Grupp A (16 patienter) behandlades med cetirizin plus ranitidin; grupp B (16 patienter) behandlades med cetirizin plus placebo, båda i 30 dagar. Effekt åtgärderna Urtikaria Activity Score (UAS), Kronisk Urtikaria QOL Frågeformulär (CU-Q2oL) och tid av symptom remission, säkerhetsåtgärder var kliniska och laboratoriemässiga effekter. Fullständig remission erhölls hos 10 patienter (62, 5%) från grupp A och 7 patienter (44%) Från grupp B (p = 0, 28). UAS i Grupp A var 1, 53 ± 2, 09 jämfört med grupp B 2, 06 ± 1, 34 (p = 0, 20). CU-Q2oL i Grupp A var 12, 93 ± 19, 20 jämfört med grupp B 12, 68 ± 10, 30 (p = 0.,20). Vid slutet av behandlingen hade 13 patienter (81%) Från grupp A och 14 patienter (87, 5%) från grupp B någon typ av negativ effekt (p = 1, 0). Därför drog författarna slutsatsen att kombinationen av cetirizin med ranitidin inte var effektivare än cetirizin ensamt vid kronisk urtikaria.

en multicenter, trippelblind, randomiserad studie undersökte förändringen i en histamininducerad wheal-och flare-mätning 24 timmar efter administrering av antihistaminer, inklusive cetirizin, för att förutsäga effekten av behandlingen ., Patienterna fick en daglig oral dos av cetirizin, fexofenadin, bilastin, desloratadin eller ebastin under 8 veckor. Efter 4 veckor gavs en högre dos antihistamin till patienter som inte fick något kliniskt svar. Ett pricktest på histaminhuden utfördes vid baseline och 24 timmar efter den första dosen av antihistamin. Sjukdomens svårighetsgrad som utvärderats av UAS, svar på histamin skin prick test och påverkan på patientens livskvalitet (Dermatology Life Quality Index ) utvärderades varannan vecka., Studiepopulationen bestod av 150 patienter (30 per grupp) och 30 kontroller. Tjugofyra timmar efter administrering av antihistamin var hämning av histamin wheal med> 75% signifikant associerad med bättre uas och DLQI-poäng. Säkerheten och effekten av de 5 antihistaminerna var likartade. Efter dosering ökade frekvensen av sjukdomsbekämpning (DLQI-poäng < 5) från 58, 7 till 76, 7%. Cetirizin kunde signifikant påverka det kutana svaret.,

okonventionell användning

antihistaminer kan ha en roll hos patienter som lider av allergisk astma i samband med allergisk rinit. Faktum är att under allergisk rinit och astma påverkas de övre och nedre luftvägarna av en vanlig inflammatorisk process som kan upprätthållas och förstärkas av sammankopplade mekanismer . Allergisk rinit och icke-specifik vasomotorisk rinit är några av de viktigaste riskfaktorerna för uppkomsten av astmatisk sjukdom, och de är därför viktiga försvårande faktorer, som främjar luftvägsinflammation diffusion till bronkerna ., Således kan behandling med anti-H1 antihistaminer ge ytterligare en fördel vid kontroll av astmatiska symtom hos personer med samtidig allergisk rinit och bronkial astma . I detta avseende utvärderade vissa studier effekten av cetirizin hos patienter med mild eller måttlig astma och associerad allergisk rinit . Dessa studier, randomiserade och placebokontrollerade, visade att doser som sträcker sig från 10 till 30 mg cetirizin bestämde en förbättring av astmasymtom (men inte alltid i lungfunktionstester), särskilt när behandlingen nådde 5-6 veckor ., En viktig verkningsmekanism på inhemska celler involverade cellhandel och bronkial inflammation nedreglering av vidhäftningsmolekylerna maskiner, nämligen intracellulär vidhäftningsmolekyl 1, efter långvarig cetirizin administrering .

även om cetirizin-användningen vid astma fortfarande inte är känd kan patienter med allergisk rinit och samtidig astma behandlas positivt med cetirizin i klinisk praxis.

säkerhetsproblem

flera studier som undersöker säkerhetsprofilen för cetirizin har genomförts under de senaste åren., Du och Zhou utförde en metaanalys avseende somnolenseffekten av cetirizin . Översynen syftade till att bedöma somnolenseffekten av cetirizin 10 mg dagligen jämfört med placebo hos patienter i åldern 6 år och äldre med hjälp av meta-analys och undersöka källorna till heterogenitet mellan olika studier. Databaser söktes efter randomiserade kontrollerade studier (RCT) av cetirizin. Övergripande riskskillnader (RDS) bestämdes genom metaanalyser av 13 studier med Dersimoniska och Laird-metoden baserat på fasta effekter respektive randomeffektmodeller., Q-statistiken, h-statistiken och i(2) beräknades för heterogenitetsanalys. Undergruppsanalys, Galbraith plot, känslighetsanalys och meta-regression utfördes också för att undersöka källorna till heterogenitet. Olika analyser visade att heterogenitet existerade bland de 13 studierna och placeboperioden var orsaken till heterogenitet. För RCT utan och med placebo run-in period var de totala RDs 6, 51% (95% CI, 4, 47 till 8, 56%) och 1, 03% (95% CI, − 0, 13 till 2.,19%), vilket visade att skillnaden i somnolens mellan cetirizin 10 mg dagligen och placebo inte var statistiskt signifikant för subgruppen med placebo run-in. Denna metaanalys tyder därför på att cetirizin 10 mg dagligen inte har någon somnolenseffekt jämfört med placebo.

Pasko och kollegor genomförde en systematisk granskning för att undersöka vikten av läkemedel-matinteraktion för andra generationens H1-antihistaminläkemedel . Systematiska litteraturfrågor utfördes i Medline (via PubMed), Cochrane Library, Embase och Web of Science., Frågorna omfattade nio specifika namn på andra generationens antihistaminer, nämligen bilastin, cetirizin, desloratadin, ebastin, fexofenadin, levocetirizin, loratadin, mizolastin och rupatadin, i kombinationer med sådana termer som ”mat”, ”juice”, ”grapefrukt”, ”frukt”, ”alkohol”, ”farmakokinetik” och ”måltid”. Ytterligare publikationer hittades genom att kontrollera alla referenslistor. Där inga data om interaktion mellan läkemedel och livsmedel kunde hittas i de undersökta databaserna användes en specifik läkemedelsförskrivning., Globalt identifierades 2326 publikationer med databasfrågor. Artiklar utsattes för analys genom att granska deras titel, abstrakt och fulltext; duplicerade papper togs bort. Efter att ha samlat in en komplett uppsättning data genomfördes en kritisk granskning. För utvalda H1-antihistaminer mat, fruktjuicer eller alkoholkonsumtion kan signifikant påverka effekten och säkerheten av behandlingen, även om cetirizin var mer relevant alkoholintag. Denna fråga ska vara väl förstådd att utbilda patienter ordentligt, eftersom det ger det viktigaste terapeutiska elementet i allergiska sjukdomar.,

en internationell expertpanel utvärderade risken för ventrikulär takyarytmi (VA) relaterad till användningen av enskilda antihistaminer . En matchad fallkontrollstudie kapslad i en kohort av nya användare av antihistaminer genomfördes inom det EU-finansierade ARITMO-projektet. Uppgifterna för 1997-2010 hämtades från sju databaser för hälso-och sjukvård: AARHUS (Danmark), GEPARD (Tyskland), HSD och ERD (Italien), PHARMO och IPCI (Nederländerna) och THIN (Storbritannien). Fall av VA valdes ut och upp till 100 kontroller matchades med varje enskilt fall., Oddsförhållandet (eller) för nuvarande användning för enskilda antihistaminer uppskattades med villkorlig logistisk regression. För cetirizin och levocetirizin hittades ingen risk för VA. En statistiskt signifikant ökad risk för VA var bara finns för nuvarande användning av cyklizin i den poolade analysen (ORadj, 5.3; 3.6–7.6) och TUNNA (ORadj, 5.3; 95% CI, 3.7–7.6), för dimetindene i GEPARD (ORadj, 3.9; 1.1–14.7) och för ebastine i GEPARD (ORadj, 3.3; 1.1–10.8) och PHARMO (ORadj, 4.6; 1.3–16.2)., Risken för VA i samband med några specifika antihistaminer kan därför tillskrivas heterogenitet i användningsmönstret eller receptorbindningsprofilen.

en annan studie samlade in information om graviditetsutfallet för kvinnor som exponerats för antihistamin cetirizin . Ucb Pharma Patient Safety Database söktes efter graviditeter fram till 28 februari 2015. Syftet med denna studie var att ge exponeringsrapporter för cetirizin hos modern; graviditetsutfallet undersöktes, inklusive exponering, sjukdomstillstånd och spädbarnsrelaterade händelser., Resultaten var tillgängliga för 228 av 522 graviditeter som exponerats för cetirizin hos modern; 49 var potentiella. Majoriteten (83, 7%) resulterade i levande födda; fyra spontana missfall, tre inducerade aborter och en dödfödsel rapporterades. De flesta graviditeter exponerades under första trimestern. Två medfödda missbildningar rapporterades. Resultaten tyder på att cetirizinexponeringen inte var förknippad med negativa graviditetsutfall över bakgrundsnivåerna. Samtidigt som det är lugnande måste styrkor och begränsningar i en säkerhetsdatabasstudie övervägas., Därför tyder denna studie på att cetirizinexponeringen under graviditet inte är kopplad till en ökning av de negativa resultaten. Cetirizin exponering hände huvudsakligen under första trimestern endast när de flesta organogenes äger rum.

dessutom rapporterades fyra fall av hepatotoxicitet på grund av cetirizinanvändning hos patienter utan tidigare alkoholanvändning, blodtransfusion, tanduttag, all kirurgisk operation, nära kontakt med hepatitpatienter, anamnes på en systemisk sjukdom eller annan droganvändning ., Cetirizin ansågs därför vara den troliga orsaken till de ökade värdena för levertesterna (ASAT, alat, ALP, GGT och totalbilirubin). Författarna drog slutsatsen att hos patienter med höga nivåer av leverenzymer av okänt ursprung bör cetirizin, liksom andra hepatotoxiska läkemedel, omprövas.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *