Biologi för Majors i (Svenska)

identifiera och förklara de viktiga kontrollpunkter som en cell passerar genom Under cellcykeln

som vi just lärt oss är cellcykeln en ganska komplicerad process. För att se till att allt går rätt finns det kontrollpunkter i cykeln. Låt oss lära oss om dessa och hur de hjälper till att styra cellcykeln.,

lärandemål

  • identifiera viktiga kontrollpunkter i celldelning
  • förklara hur fel i celldelning är relaterade till cancer

cellcykelns längd är mycket variabel, även inom cellerna i en enda organism. Hos människor varierar frekvensen av cellomsättning från några timmar i tidig embryonal utveckling, till i genomsnitt två till fem dagar för epitelceller och till en hel mänsklig livstid som spenderas i G0 av specialiserade celler, såsom kortikala neuroner eller hjärtmuskelceller., Det finns också variation i den tid som en cell spenderar i varje fas i cellcykeln. När snabbt delande däggdjursceller odlas i kultur (utanför kroppen under optimala odlingsförhållanden) är cykelns längd ca 24 timmar. I snabbt delande humana celler med en 24-timmars cellcykel varar G1-fasen ungefär nio timmar, S-fasen varar 10 timmar, G2-fasen varar ungefär fyra och en halv timme och m-fasen varar ungefär en halvtimme. I tidiga embryon av fruktflugor slutförs cellcykeln på cirka åtta minuter., Tidpunkten för händelser i cellcykeln styrs av mekanismer som är både interna och externa mot cellen.

reglering av cellcykeln genom externa händelser

både initiering och hämning av celldelning utlöses av händelser utanför cellen när det är på väg att börja replikeringsprocessen. En händelse kan vara så enkelt som döden av en närliggande cell eller så svepande som frisättningen av tillväxtbefrämjande hormoner, såsom humant tillväxthormon (HGH). En brist på HGH kan hämma celldelning, vilket resulterar i dvärgväxt, medan för mycket HGH kan resultera i gigantism., Trängsel av celler kan också hämma celldelning. En annan faktor som kan initiera celldelning är cellens storlek; när en cell växer blir den ineffektiv på grund av dess minskande förhållande mellan yta och volym. Lösningen på detta problem är att dela upp.

oavsett källan till meddelandet tar cellen emot signalen, och en serie händelser inom cellen gör det möjligt att fortsätta in i interfas. Framåt från denna initieringspunkt måste varje parameter som krävs under varje cellcykelfas uppfyllas eller cykeln kan inte utvecklas.,

reglering vid interna kontrollpunkter

det är viktigt att dottercellerna som produceras är exakta dubbletter av modercellen. Misstag i dubblering eller fördelning av kromosomerna leder till mutationer som kan vidarebefordras till varje ny cell som produceras från en onormal cell. För att förhindra att en kompromissad cell fortsätter att dela upp finns det interna kontrollmekanismer som fungerar vid tre huvudcellcykelkontrollpunkter., En kontrollpunkt är en av flera punkter i den eukaryota cellcykeln vid vilken utvecklingen av en cell till nästa steg i cykeln kan stoppas tills förhållandena är gynnsamma. Dessa kontrollpunkter förekommer nära slutet av G1, vid G2 / M-övergången och under metafas (Figur 1).

Figur 1. Cellcykeln styrs vid tre kontrollpunkter. DNA-integriteten bedöms vid G1-kontrollpunkten. Korrekt kromosomduplicering bedöms vid G2-kontrollpunkten., Fastsättning av varje kinetochore till en spindelfiber bedöms vid m-kontrollpunkten.

kontrollpunkten G1

kontrollpunkten G1 avgör om alla villkor är gynnsamma för celldelning att fortsätta. G1-kontrollpunkten, även kallad begränsningspunkten (i jäst), är en punkt där cellen irreversibelt förbinder sig till celldelningsprocessen. Yttre påverkan, såsom tillväxtfaktorer, spelar en stor roll för att bära cellen förbi G1-kontrollpunkten. Förutom tillräckliga reserver och cellstorlek finns det en kontroll av genomisk DNA-skada vid G1-kontrollpunkten., En cell som inte uppfyller alla krav får inte gå vidare till S-fasen. Cellen kan stoppa cykeln och försöka avhjälpa det problematiska tillståndet, eller cellen kan avancera till G0 och invänta ytterligare signaler när förhållandena förbättras.

G2-kontrollpunkten

G2-kontrollpunkten går in i mitotiska fasen om vissa villkor inte är uppfyllda. Som vid G1-kontrollpunkten bedöms cellstorlek och proteinreserver., Den viktigaste rollen för G2-kontrollpunkten är dock att se till att alla kromosomer har replikerats och att det replikerade DNA: t inte är skadat. Om kontrollpunktsmekanismerna upptäcker problem med DNA stoppas cellcykeln och cellen försöker antingen slutföra DNA-replikering eller reparera det skadade DNA: t.

M-kontrollpunkten

m-kontrollpunkten uppträder nära slutet av karyokinesis metafasstadium., M-kontrollpunkten är också känd som spindelkontrollpunkten, eftersom den bestämmer om alla systerkromatider är korrekt fastsatta på spindelmikrotubulerna. Eftersom separationen av systerkromatiderna under anafas är ett irreversibelt steg, fortsätter cykeln inte förrän kinetochorerna i varje par systerkromatider är fast förankrade till minst två spindelfibrer som härrör från motsatta poler i cellen.

titta på vad som händer vid kontrollpunkterna G1, G2 och M genom att ladda ner animeringen av cellcykeln.,

Regulatormolekyler i cellcykeln

förutom de internt kontrollerade kontrollpunkterna finns det två grupper av intracellulära molekyler som reglerar cellcykeln. Dessa reglerande molekyler främjar antingen cellens framsteg till nästa fas (positiv reglering) eller stoppar cykeln (negativ reglering). Regulatormolekyler kan agera individuellt, eller de kan påverka aktiviteten eller produktionen av andra regulatoriska proteiner., Därför kan fel på en enda regulator ha nästan ingen effekt på cellcykeln, särskilt om mer än en mekanism styr samma händelse. Omvänt kan effekten av en bristfällig eller icke-fungerande regulator vara omfattande och eventuellt dödlig för cellen om flera processer påverkas.

positiv reglering av cellcykeln

två grupper av proteiner, kallade cykliner och cyklinberoende kinaser (Cdks), är ansvariga för cellens framsteg genom de olika kontrollpunkterna., Nivåerna av de fyra cyklinproteinerna varierar under hela cellcykeln i ett förutsägbart mönster (Figur 2). Ökningar i koncentrationen av cyklinproteiner utlöses av både externa och interna signaler. Efter att cellen rör sig till nästa steg i cellcykeln försämras cyklinerna som var aktiva i föregående steg.

Figur 2. Koncentrationerna av cyklinproteiner förändras under hela cellcykeln. Det finns en direkt korrelation mellan cyklinackumulering och de tre stora cellcykelkontrollpunkterna., Observera också den kraftiga nedgången av cyklinnivåer efter varje kontrollpunkt (övergången mellan faserna i cellcykeln), eftersom cyklin bryts ned av cytoplasmiska enzymer. (credit: modification of work by ”WikiMiMa”/Wikimedia Commons)

Cyclins reglerar cellcykeln endast när de är tätt bundna till Cdks. För att vara fullt aktiv måste Cdk/cyklinkomplexet också fosforyleras på specifika platser. Liksom alla kinaser är Cdks enzymer (kinaser) som fosforylat andra proteiner. Fosforylering aktiverar proteinet genom att ändra sin form., Proteinerna fosforylerade av Cdks är involverade i att föra cellen till nästa fas (Figur 3). Nivåerna av Cdk-proteiner är relativt stabila under hela cellcykeln; emellertid fluktuerar koncentrationerna av cyklin och bestämmer när Cdk / cyklinkomplex bildas. De olika cyklinerna och Cdks binder vid specifika punkter i cellcykeln och reglerar därmed olika kontrollpunkter.

Figur 3., Cyklinberoende kinaser (Cdks) är proteinkinaser som, när de är fullt aktiverade, kan fosforylat och därmed aktivera andra proteiner som avancerar cellcykeln förbi en kontrollpunkt. För att bli fullt aktiverad måste en Cdk binda till ett cyklinprotein och sedan fosforyleras av ett annat Kinas.

eftersom de cykliska fluktuationerna av cyklinnivåer är baserade på tidpunkten för cellcykeln och inte på specifika händelser, sker reglering av cellcykeln vanligen genom antingen Cdk-molekylerna ensamma eller Cdk / cyklinkomplexen., Utan en specifik koncentration av fullt aktiverade cyklin – / Cdk-komplex kan cellcykeln inte fortsätta genom kontrollpunkterna.

även om cyklinerna är de viktigaste regleringsmolekylerna som bestämmer cellcykelns framåtmoment, finns det flera andra mekanismer som finjusterar cykelns framsteg med negativa, snarare än positiva effekter. Dessa mekanismer blockerar väsentligen cellcykelns progression tills problematiska förhållanden löses. Molekyler som förhindrar fullständig aktivering av Cdks kallas Cdk-hämmare., Många av dessa inhibitormolekyler övervakar direkt eller indirekt en viss cellcykelhändelse. Blocket placerat på Cdks av inhibitormolekyler kommer inte att tas bort förrän den specifika händelsen att inhibitor monitorer är klar.

negativ reglering av cellcykeln

den andra gruppen av cellcykelreglerande molekyler är negativa regulatorer. Negativa regulatorer stoppar cellcykeln. Kom ihåg att i positiv reglering orsakar aktiva molekyler cykeln att utvecklas.

de mest förstådda negativa reglerande molekylerna är retinoblastom protein (Rb), p53 och P21., Retinoblastomproteiner är en grupp tumörsuppressorproteiner som är vanliga i många celler. De 53 och 21 beteckningarna hänvisar till proteins funktionella molekylmassor (p) i kilodaltons. Mycket av vad som är känt om cellcykelreglering kommer från forskning som utförs med celler som har förlorat regleringskontroll. Alla tre av dessa regulatoriska proteiner upptäcktes vara skadade eller icke-funktionella i celler som hade börjat replikera okontrollerbart (blev cancer). I varje fall var den främsta orsaken till den okontrollerade utvecklingen genom cellcykeln en felaktig kopia av det regulatoriska proteinet.,

Rb, p53 och P21 verkar främst vid G1-kontrollpunkten. p53 är ett multifunktionellt protein som har stor inverkan på en Cells engagemang för uppdelning eftersom det verkar när det finns skadat DNA i celler som genomgår förberedande processer under G1. Om skadat DNA upptäcks, stoppar p53 cellcykeln och rekryterar enzymer för att reparera DNA. Om DNA inte kan repareras, p53 kan utlösa apoptos, eller cell självmord, för att förhindra dubbelarbete av skadade kromosomer. När p53-nivåerna stiger utlöses produktionen av p21., p21 upprätthåller det stopp i cykeln som dikteras av p53 genom att binda till och hämma aktiviteten hos Cdk / cyklinkomplexen. Eftersom en cell utsätts för mer stress ackumuleras högre nivåer av p53 och p21, vilket gör det mindre troligt att cellen kommer att flytta in i S-fasen.

Rb utövar sitt reglerande inflytande på andra positiva regulatorproteiner. Rb övervakar främst cellstorlek. I det aktiva, defosforylerade tillståndet binder Rb till proteiner som kallas transkriptionsfaktorer, oftast E2F (Figur 4)., Transkriptionsfaktorer ”slår på” specifika gener, vilket möjliggör produktion av proteiner kodade av den genen. När Rb är bunden till E2F blockeras produktionen av proteiner som är nödvändiga för G1/S-övergången. När cellen ökar i storlek fosforyleras Rb långsamt tills den blir inaktiverad. Rb släpper E2F, som nu kan slå på genen som producerar övergångsproteinet, och detta speciella block avlägsnas. För att cellen ska kunna röra sig förbi var och en av kontrollpunkterna måste alla positiva regulatorer vara ”påslagna” och alla negativa regulatorer måste vara ”avstängda.,”

Övningsfråga

Figur 4. Rb stoppar cellcykeln och frigör sitt grepp som svar på celltillväxt.

Rb och andra proteiner som negativt reglerar cellcykeln kallas ibland tumörsuppressorer. Varför tror du att namnet tumor suppressor kan vara lämpligt för dessa proteiner?

Visa svar

Rb och andra negativa regulatoriska proteiner kontrollerar celldelning och förhindrar därför bildandet av tumörer., Mutationer som förhindrar att dessa proteiner utför sin funktion kan leda till cancer.

Cancer och cellcykeln

Cancer omfattar många olika sjukdomar orsakade av en gemensam mekanism: okontrollerad celltillväxt. Trots redundans och överlappande nivåer av cellcykelkontroll uppstår fel. En av de kritiska processer som övervakas av kontrollpunktsövervakningsmekanismen för cellcykeln är korrekt replikering av DNA under S-fasen., Även när alla cellcykelkontrollerna är fullt funktionella, kommer en liten andel replikationsfel (mutationer) att vidarebefordras till dottercellerna. Om förändringar i DNA-nukleotidsekvensen sker inom en kodande del av en gen och inte korrigeras, resulterar en genmutation. Alla cancerformer börjar när en genmutation ger upphov till ett felaktigt protein som spelar en nyckelroll i cellreproduktion., Förändringen i cellen som härrör från det missbildade proteinet kan vara mindre: kanske en liten fördröjning i bindningen av Cdk till cyklin eller ett Rb-protein som lossnar från sitt mål-DNA medan det fortfarande fosforyleras. Även mindre misstag kan dock tillåta efterföljande misstag att ske lättare. Om och om igen överförs små okorrigerade fel från modercellen till dottercellerna och förstärks eftersom varje generation producerar mer icke-funktionella proteiner från okorrigerad DNA-skada., Så småningom ökar cellcykelns takt när kontroll-och reparationsmekanismernas effektivitet minskar. Okontrollerad tillväxt av de muterade cellerna överträffar tillväxten av normala celler i området, och en tumör (~oma) kan resultera.

Proto-onkogener

de gener som kodar för de positiva cellcykelregulatorerna kallas proto-onkogener. Proto-onkogener är normala gener som, när de muteras på vissa sätt, blir onkogener, gener som orsakar att en cell blir cancerös. Tänk på vad som kan hända med cellcykeln i en cell med en nyligen förvärvad onkogen., I de flesta fall kommer förändringen av DNA-sekvensen att resultera i ett mindre funktionellt (eller icke-funktionellt) protein. Resultatet är skadligt för cellen och kommer sannolikt att hindra cellen från att slutföra cellcykeln; dock, organismen inte skadas eftersom mutationen inte kommer att föras framåt. Om en cell inte kan reproducera, förökas inte mutationen och skadan är minimal. Ibland orsakar emellertid en genmutation en förändring som ökar aktiviteten hos en positiv regulator., Till exempel kan en mutation som gör att Cdk kan aktiveras utan att vara partnered med cyclin driva cellcykeln förbi en checkpoint innan alla nödvändiga villkor är uppfyllda. Om de resulterande dottercellerna är för skadade för att genomgå ytterligare celldelningar, skulle mutationen inte förökas och ingen skada skulle komma till organismen. Men om de atypiska dottercellerna kan genomgå ytterligare celldelningar, kommer efterföljande generationer av celler förmodligen att ackumulera ännu fler mutationer, vissa eventuellt i ytterligare gener som reglerar cellcykeln.,

Cdk-genen i ovanstående exempel är bara en av många gener som anses proto-onkogener. Förutom cellcykelreglerande proteiner kan något protein som påverkar cykeln ändras på ett sådant sätt att de åsidosätter cellcykelkontrollpunkterna. En onkogen är någon gen som, när den ändras, leder till en ökning av graden av cellcykelprogression.

tumörsuppressorgener

liksom proto-onkogener upptäcktes många av de negativa cellcykelreglerande proteinerna i celler som hade blivit cancerösa., Tumörsuppressorgener är segment av DNA som kodar för negativa regulatorproteiner, typen av regulatorer som, när de aktiveras, kan förhindra att cellen genomgår okontrollerad uppdelning. Den kollektiva funktionen hos de bäst förstådda tumörsuppressorgenproteinerna, Rb, p53 och p21, är att sätta upp en vägspärr till cellcykelprogression tills vissa händelser är färdiga. En cell som bär en muterad form av en negativ regulator kanske inte kan stoppa cellcykeln om det finns ett problem., Tumörundertryckare liknar bromsar i ett fordon: funktionsstörningar bromsar kan bidra till en bilolycka.

muterade p53-gener har identifierats i mer än hälften av alla humana tumörceller. Denna upptäckt är inte förvånande mot bakgrund av de flera roller som p53-proteinet spelar vid G1-kontrollpunkten. En cell med en felaktig p53 kan misslyckas med att upptäcka fel som finns i genomiskt DNA (Figur 5). Även om en delvis funktionell p53 identifierar mutationerna, kanske den inte längre kan signalera de nödvändiga DNA-reparationsenzymerna. Hur som helst kommer skadat DNA att förbli okorrigerat., Vid denna punkt, en funktionell p53 kommer att anse cellen osalvageable och utlösa programmerad celldöd (apoptos). Den skadade versionen av p53 som finns i cancerceller kan dock inte utlösa apoptos.

Figur 5. Rollen av normal p53 är att övervaka DNA och tillförsel av syre (hypoxi är ett tillstånd av minskad syreförsörjning). Om skador upptäcks utlöser p53 reparationsmekanismer. Om reparationer misslyckas signalerar p53 apoptos. En cell med ett onormalt p53-protein kan inte reparera skadat DNA och kan därför inte signalera apoptos., Celler med onormal p53 kan bli cancerösa. (credit: modification of work by Thierry Soussi)

förlusten av p53-funktionen har andra återverkningar för cellcykeln. Muterad p53 kan förlora sin förmåga att utlösa P21-produktion. Utan tillräckliga nivåer av p21 finns det inget effektivt block på Cdk-aktivering. I huvudsak, utan en fullt fungerande p53, är G1-kontrollpunkten allvarligt äventyrad och cellen fortsätter direkt från G1 till S oavsett interna och externa förhållanden., Vid slutförandet av denna förkortade cellcykel produceras två dotterceller som har ärvt den muterade p53-genen. Med tanke på de icke-optimala förhållandena under vilka modercellen reproduceras är det troligt att dottercellerna kommer att ha förvärvat andra mutationer utöver den felaktiga tumörsuppressorgenen. Celler som dessa dotterceller ackumuleras snabbt både onkogener och icke-funktionella tumörsuppressorgener. Återigen är resultatet tumörtillväxt.,

den här videon granskar hur cancer är en biprodukt av bruten DNA-replikation:

Sammanfattningsvis: Cellcykelkontrollpunkter

varje steg i cellcykeln övervakas av interna kontroller som kallas kontrollpunkter. Det finns tre stora kontrollpunkter i cellcykeln: en nära slutet av G1, en sekund vid G2/M-övergången och den tredje under metafas. Positiva regulatormolekyler tillåter cellcykeln att gå vidare till nästa steg. Negativa regulatormolekyler övervakar cellulära förhållanden och kan stoppa cykeln tills specifika krav är uppfyllda.,

Cancer är resultatet av okontrollerad celldelning orsakad av en uppdelning av de mekanismer som reglerar cellcykeln. Förlusten av kontroll börjar med en förändring i DNA-sekvensen hos en gen som kodar för en av de reglerande molekylerna. Felaktiga instruktioner leder till ett protein som inte fungerar som det ska. Eventuella störningar i övervakningssystemet kan tillåta andra misstag att vidarebefordras till dottercellerna. Varje successiv celldelning kommer att ge upphov till dotterceller med ännu mer ackumulerad skada., Så småningom blir alla kontrollpunkter icke-funktionella och snabbt reproducerar celler tränger ut normala celler, vilket resulterar i en tumör eller leukemi (blodcancer).

kontrollera din förståelse

svara på frågan nedan för att se hur bra du förstår de ämnen som omfattas av föregående avsnitt. Denna korta frågesport räknas inte mot din klass i klassen, och du kan återta det ett obegränsat antal gånger.

använd denna frågesport för att kontrollera din förståelse och bestämma om (1) studera föregående avsnitt ytterligare eller (2) gå vidare till nästa avsnitt.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *