Proteinkinase A

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Proteinkinase A

Wie andere Proteinkinasen ist Proteinkinase A (auch bekannt als zyklische AMP-abhängige Proteinkinase oder Kinase) ein Enzym, das Proteine kovalent mit Phosphatgruppen verziert. Das einzigartige Merkmal der Proteinkinase A ist, dass ihre Aktivität durch schwankende Niveaus von zyklischem AMP innerhalb von Zellen reguliert wird (daher ihr Alias als zyklische AMP-abhängige Proteinkinase)., Dieses Enzym fungiert somit als Endeffektor für eine Vielzahl von Hormonen, die einen zyklischen AMP-Signalweg durchlaufen. Um es anders auszudrücken, Proteinkinase A ist letztendlich verantwortlich für im Wesentlichen alle zellulären Reaktionen aufgrund der zyklischen AMP zweiten Boten-System.

Struktur

Die Proteinkinase A Holoenzym ist ein Heterotetramer, der aus zwei Arten von Untereinheiten besteht:

  • Katalytische Untereinheit: Diese Untereinheit enthält die aktive Stelle des Enzyms. Es enthält auch eine Domäne, die ATP (die Phosphatquelle) bindet, und eine Domäne, die die regulatorische Untereinheit bindet.,
  • Regulatorische Untereinheit: Zwei Moleküle dieser Untereinheit binden sich in einer antiparallelen Orientierung zu einem Homodimer; für Typ-I-Untereinheiten (siehe unten) ist diese Bindung kovalent über Disulfidbindungen. Diese Untereinheit hat auch zwei Domänen, die zyklisches AMP binden, eine Domäne, die mit einer katalytischen Untereinheit interagiert, und eine „autoinhibitorische“ Domäne, die als Substrat oder Pseudosubstrat für die katalytische Untereinheit dient. Regulatorische Untereinheiten können auch eine biologische Aktivität aufweisen, die sich von ihrer Rolle bei der Modulierung der katalytischen Untereinheit unterscheidet.,

Regulatorische Untereinheiten existieren in zwei Hauptformen, RI und RII, wobei jede Form zwei Untertypen hat, die als Alpha und Beta bezeichnet werden. Jeder der vier Isotypen der regulatorischen Untereinheit wird von einem anderen Gen kodiert. Zusätzlich wurden drei Isotypen der katalytischen Untereinheit identifiziert (Alpha, Beta und Gamma). Die verschiedenen Isotypen neigen dazu, unterschiedliche Verteilungen innerhalb von Zellen und zwischen Geweben zu haben. Typ-I-Enzyme bewohnen zytoplasmatische, lösliche Fraktionen der Zelle, während Typ-II-Enzyme dazu neigen, sich mit Zellmembranen zu assoziieren.,

Regulierung der Aktivität

Die intrazelluläre Konzentration des zyklischen AMP bietet die grundlegendste Kontrolle über die Aktivität der Proteinkinase A:

  • Wenn die zyklischen AMP-Werte niedrig sind, sind katalytische Untereinheiten an eine regulatorische Untereinheit gebunden Dimer und sind inaktiv.
  • Wenn die Konzentration von zyklischem AMP zunimmt, bindet es an die regulatorischen Untereinheiten, was zu einer allosterischen Änderung der Konformation führt, die eine Entfesselung der katalytischen Untereinheiten verursacht.
  • Freie katalytische Untereinheiten sind aktiv und beginnen, ihre Ziele zu phosphorylieren.,

Proteinkinase A wirkt häufig in sehr diskreten Domänen innerhalb von Zellen. Ein solches räumliches Targeting resultiert aus der Wechselwirkung von Typ-I-regulatorischen Untereinheiten mit Proteinen, die als Kinase-Verankerungsproteine (AKAPs) bezeichnet werden. Es wurde eine große Anzahl verschiedener AKAPs identifiziert und gezeigt, dass sie die Proteinkinase A auf einige ihrer spezifischen Substrate kolokalisieren, einschließlich Ionenkanäle, zytoskeletale Elemente und Zentrosomen., In einigen Fällen binden AKAPs auch andere Moleküle, die am zyklischen AMP-Signalweg beteiligt sind, einschließlich verschiedener Phosphodiesterasen, die zyklischen AMP zerstören. Durch die Sequestrierung sowohl der Proteinkinase A als auch eines Enzyms, das sie letztendlich an bestimmte Stellen ausschaltet, können Phosphorylierungsereignisse sehr sorgfältig kontrolliert werden.

Die Aktivität der Proteinkinase A wird auch durch eine Gruppe von Proteinen moduliert, die als Proteinkinaseinhibitoren bezeichnet werden. Diese Moleküle wirken oft als Pseudosubstrate für die katalytische Untereinheit und „lenken“ sie von legitimen Phosphorylierungszielen ab.,

Phosphorylierungsziele

Die katalytischen Untereinheiten der Proteinkinase A Phosphorylatproteine an Serin-und Threoninresten; die übliche Zielsequenz ist , wobei X eine hydrophobe Aminosäure ist. Proteinkinase A phosphoryliert Substrate sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern.

Proteinkinase A phosphoryliert und verändert dadurch die Aktivität einer Reihe wichtiger Moleküle. In der Zielliste sind enthalten:

  • Enzyme: Phosphorylierung wird häufig als molekularer Schaltmechanismus zur Aktivierung oder Inaktivierung der Enzymaktivität verwendet., In vielen Fällen ist das phosphorylierte Enzym selbst eine Kinase. Das klassische Beispiel ist, dass Proteinkinase A das Enzym Phosphorylasekinase phosphoryliert, das wiederum Glykogenphorphorylase phosphoryliert, was zum Abbau von Glykogen in Leber und Muskel führt.
  • Ionenkanäle: Bestimmte Kalziumkanäle in Herzmuskelzellen werden durch Proteinkinase A aktiviert, was letztendlich zu Muskelkontraktionen führt. Ein weiteres medizinisch wichtiges Beispiel ist, dass Proteinkinase A phosphoryliert und somit einen Chloridkanal aktiviert, der für die Sekretion von Wasser im Dünndarm wichtig ist.,
  • Chromosomale Proteine: Histon H1 war das erste Ziel, das für Proteinkinase A identifiziert wurde.
  • Transkriptionsfaktoren: CREBS (cyclic AMP response element binding proteins) sind Transkriptionsfaktoren, die, wenn sie durch Proteinkinase A phosphoryliert werden, in der Lage sind, Promotorregionen responsiver Gene zu binden und die Transkription zu stimulieren.

Diese kurze Liste gibt nur einen Vorgeschmack auf die Bedeutung der Proteinkinase A in so wichtigen Prozessen wie Energiestoffwechsel, Muskelkontraktion, Membrantransport und Genexpression.,

Referenzen und Bewertungen

  • AL Bauman, Scott JD: – Kinase – und phosphatase-Verankerung von Proteinen: die Nutzung der dynamischen duo. Nature Cell Biol 4:E203 Noch-206, 2002.
  • Chin K, Yang W, Ravatn R, etc. Das Rad des zyklischen AMP neu erfinden: Neuartige Mechanismen der cAMP-Signalisierung. Ann New York Acad Sci 968:49-64, 2002.
  • Johnson DA, Akamine P, Radzio-Andzelm E, Madhusudan, Taylor SS: Dynamik der cAMP-abhängigen Proteinkinase. Chem Rev 101:2243-2270, 2001.
  • Robinson-White A, Stratakis CA: Proteinkinase A Signalisierung: „Cross-Talk“ mit anderen Pfaden in endokrinen Zellen., Ann New York Acad Sci 968:256-270, 2002.
  • Shabb JB. Physiologische Substrate der cAMP-abhängigen Proteinkinase. Chem Rev 101:2381-2411, 2001.

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