Menu (Nederlands)

hierboven: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.

HER2-Positieve borstkanker kan een verkeerde benaming zijn, volgens een groeiend aantal aanwijzingen dat een van de meest erkende oncogenen, HER2, niet de primaire oorzaak van de ziekte kan zijn. Het onderzoek, dat afkomstig is uit verschillende groepen met inbegrip van Genentech, makers van de heersende anti-HER2 behandeling, heeft onderzoekers vragen of de huidige klinische richtlijnen voor het classificeren en behandelen van borstkanker kan worden off the mark., Nieuwe classificatieschema ‘ s kunnen patiënten beter identificeren die eerder baat hebben bij anti-HER2-behandeling, of wijzen op therapieën die effectiever kunnen zijn.

HER2 is een afkorting voor humane epidermale groeifactor receptor 2. Onderzoekers ontdekten HER2 borstkanker in de jaren 1980. te veel kopieën van het HER2 gen of de overexpressie bleek een bijzonder agressieve vorm van de ziekte te veroorzaken. Tegen het einde van de jaren ‘ 90, een medicijn genaamd Herceptin dat gericht was op de HER2 receptor, haastte zich naar de kliniek over de nieuwe fast-track status van de Amerikaanse Food and Drug Administration., Zoals Dana-Farber Cancer Institute oncoloog Harold Burstein het een paar jaar geleden zei, was HER2-borstkanker, ooit het meest gevreesde type van de ziekte, van “ergste naar eerste gegaan,” grotendeels vanwege Herceptin.

na het analyseren van meerdere gepubliceerde genomische datasets, rapporteerden onderzoekers van Genentech, die Herceptin maakt, in 2018 dat er” geen bewijs ” was dat HER2-amplificatie een borstkankersubtype vertegenwoordigt.,

ongeveer 14 procent van de borstkankers is HER2-positief, een diagnose die grotendeels gebaseerd is op immunohistochemische kleuring om een overvloed aan HER2-receptoren te onthullen die de membranen van de kankercellen overspannen, met dubbelzinnige gevallen die worden vastgesteld door te testen op een abnormaal hoog aantal HER2-genkopieën. De American Society of Clinical Oncology beveelt Herceptin aan als de eerstelijnsbehandeling voor HER2-Positieve borstkanker. In de VS krijgen tienduizenden patiënten elk jaar Herceptin., Onlangs, echter, onderzoekers—met inbegrip van die van Herceptin maker Genentech—zijn begonnen met het HER2-positieve subtype heroverwegen.

in het HER2-centrische model van borstkanker drijft sterk ontregelde HER2-signalering ongecontroleerde celgroei aan. HER2-Positieve borstkanker dragen zo veel als 50 kopieën van het HER2-gen, vergeleken met slechts twee in niet-kankercellen, en het gen kan hoogst worden uitgedrukt, leidend tot HER2 eiwitniveaus zo veel als 40 – tot 100-voudig hoger dan normaal.,

maar na het analyseren van meerdere, gepubliceerde genomische datasets, rapporteerden onderzoekers van Genentech in 2018 dat er “geen bewijs” was dat HER2 amplificatie (en, bij uitbreiding, HER2 overabundance) een subtype van borstkanker vertegenwoordigt. De versterking van HER2 zelf scheen om een verwaarloosbare invloed op de uitdrukking van genen te hebben verondersteld om door het HER2 signaleren te worden bemiddeld., Eerder, werd de versterking van HER2 geassocieerd met upregulation van genen die door androgen receptor (AR) signaleren worden geregeld, die de acties van testosteron en verwante hormonen orkestreert en vaak in borstkanker wordt bevorderd. Deze verbinding tussen HER2 versterking en AR het signaleren stelt voor dat de androgen receptor een grotere rol in de ziekte kan spelen dan eerder erkend.

andere onderzoekers hebben ook borstkanker opnieuw geëvalueerd met behulp van transcriptionele profielen die kijken naar genexpressie in het genoom, in plaats van zich te concentreren op individuele genen waarvan wordt aangenomen dat ze een groot effect hebben., De resulterende subtypes vereisen een meer genuanceerde weergave van HER2 of omvatten HER2 helemaal niet.”de hele staat van het onderverdelen en classificeren van borstkanker is in een staat van flux,” zegt Larry Norton, een medische oncoloog bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center die een sleutelrol speelde in de klinische studies waarbij HER2-Positieve borstkanker als subtype werd vastgesteld en Herceptin als het eerste geneesmiddel voor de behandeling ervan. “We zitten nu in een moleculair tijdperk, dus we denken dat we meer weten.,”

herdenken van het HER2 borstkanker subtype

de conventionele kijk op HER2 borstkanker die de huidige klinische praktijk leidt, staat al enige tijd onder druk. Terwijl de meeste onderzoekers blijven overtuigd dat HER2 is een duidelijke bestuurder van sommige borstkanker, Herceptin zelf worstelde om neer te halen HER2-positieve tumoren in vroege klinische studies. “Het was de synergie met paclitaxel die het medicijn echt op de kaart zette”, zegt Norton, die betrokken was bij de vroege onderzoeken van de combinatietherapie. “Hadden we ons gericht op trastuzumab als een enkel middel . . ., de drug zou zijn verlaten.”

Norton was de senior auteur van de gepubliceerde studie die leidde tot FDA goedkeuring van Herceptin voor gevorderde borstkanker in 1998. Dat onderzoek toonde echter niet daadwerkelijk aan dat de combinatie van Herceptin en paclitaxel, een type chemotherapiegeneesmiddel dat taxaan wordt genoemd, superieur was aan paclitaxel alleen wat betreft het verhogen van de overleving. Alleen wanneer de gegevens werden gecombineerd met afzonderlijke onderzoeksarmen die non-taxaan chemotherapie met en zonder Herceptin testten, zagen de onderzoekers een statistisch significant verschil in overleving., de twee studies die leidden tot Herceptin ‘ s 2006 goedkeuring voor vroege borstkanker later twijfel werpen op HER2 als een biomarker voor de reactie op het geneesmiddel. Een heranalyse uit 2007 van een van de onderzoeken toonde “geen statistische interactie” aan tussen de HER2-status van patiënten en of zij voordeel hadden van Herceptin. Een soortgelijke heranalyse van de tweede proef bevestigde dit resultaat: “voordeel leek onafhankelijk” van HER2-versterking, schreven de onderzoekers in hun rapport.,in 2000 gebruikte een groep van de Stanford University School Of Medicine state-of-the-art microarray-technologie om moleculaire subtypes van borstkanker voor te stellen op basis van de expressie van meer dan 8.000 genen in biopten van 42 patiënten. Terwijl de onderzoekers een moleculaire handtekening voor een HER2-gebaseerd subtype identificeerden, was het niet strikt gebaseerd op overabundance van de HER2 receptor of hoge HER2 exemplaaraantallen in het genoom. Eerder, gebruikten zij de uitdrukkingspatronen van bijna 500 genen als indicatoren van de activering van de HER2 signalerende weg.,

Borstkankerweefsel gekleurd voor HER2 met behulp van antilichaamkloon IHC002
WIKIMEDIA, IHCANTIBODY

het nieuwe subtype, dat het team later HER2-enriched (HER2E) noemde, brak de HER2-classificatie: een tumor kan HER2-positief zijn gebaseerd op de klassieke methoden, maar vertoont geen bewijs van HER2-gemedieerde signaalactiviteit op transcriptioneel niveau. Slechts 47 procent van de HER2-versterkte tumoren zijn HER2E, een concordantie de 2018 paper van Genentech noemt ” Opmerkelijk zwak.,”Margaret Gatti-Mays van het National Cancer Institute schat dat 30 procent tot 40 procent van de tumoren geclassificeerd als HER2E tumoren zijn niet klinisch HER2-positief.

een aantal onderzoeksgroepen heeft helemaal geen op HER2 gebaseerd subtype gevonden. In een paper uit 2005 voerden Richard Iggo, vervolgens aan het Zwitserse Instituut voor experimenteel Kankeronderzoek, en collega ‘ s experimenten uit die vergelijkbaar waren met die welke de moleculaire subtypes hadden geïdentificeerd die door de Stanford-onderzoekers in 2000 naar voren werden gebracht., Iggo ’s team vond dat de eerder ontdekte HER2-groep niet leek te worden gedefinieerd door HER2, maar door” genen die eruit zagen alsof ze zouden kunnen worden gerelateerd aan androgeen signalering, ” zegt Iggo, nu bij INSERM en de Universiteit van Bordeaux in Frankrijk. ook Anneleen Daemen en Gerard Manning ontdekten in hun studie van 2018 van Genentech dat AR-activiteit een belangrijk onderdeel is van het her2e-subtype. “HER2-verrijkt is niet per se HER2-gedreven. Het is eerder de androgeen signalering, ” zegt Daemen, nu hoofd van translational medicine bij ORIC Pharmaceuticals. “Je hebt androgeensignalen die massaal aan staan . . ., en dat is ongeacht of de HER2-verrijkte tumor ook HER2-positief is of niet.”

Gerard Tarulli, een endocrinologisch onderzoeker aan de Universiteit van Melbourne die niet betrokken was bij de studie, legt uit dat dit kan komen omdat de androgeenreceptor een rol kan spelen die vergelijkbaar is met de oestrogeenreceptor (ER), die, in de meest voorkomende vorm van borstkanker, de tumorgroei aanstuurt. In her2e tumoren, wordt het signaleren van AR verondersteld om ER als bestuurder te vervangen, met de androgen receptor ” bijna fysiek substituerend voor de aanwezigheid van de oestrogeenreceptor,” zegt Tarulli., Iggo en zijn collega ‘ s riepen op om het her2e subtype “molecular apocrine” te noemen om een pathologie weer te geven die heel anders is dan een HER2-gecentreerd ziektemodel, een model dat ook signalering via AR en misschien andere pathways lijkt te omvatten. “Het ding dat is een beetje teleurstellend voor mij,” zegt Iggo, ” in plaats van het veranderen van de naam . . . ik zei alleen ‘HER2-verrijkt’, wat het idee bestendigt dat een biologisch subtype definieert.”

Daemen gaat akkoord. “Toen ze deze subtypes oorspronkelijk definieerden, hadden ze het woord ‘HER2-verrijkt’ niet moeten gebruiken, want dat is misleidend”, zegt ze., “zo ingebakken in het onderzoek dat er gebeurt voor borstkanker dat mensen echt vasthouden aan het. . . . Het veld in het algemeen heeft niet in twijfel getrokken die subtypes of afgeweken van hen zo veel als gebeurt in andere gebieden of andere soorten kanker.”Het Stanford-team reageerde niet op het verzoek van de wetenschapper om commentaar.

welke subtypes echt zijn is” een zeer moeilijke vraag”, zegt Tarulli., Een onlangs gepubliceerd borstkankerschema omvat zeven types, waarvan drie deelverzamelingen van de traditionele HER2-positieve categorisatie zouden kunnen worden beschouwd, terwijl nog een andere onderzoeksgroep 10 moleculaire subtypes heeft voorgesteld, met inbegrip van één die betrekking heeft op HER2-type ziekte. volgens Daemen werd haar werk “op de voet gevolgd door de clinici en de biomarkerwetenschappers die proeven deden” bij borst-en maagkanker., “Ik werkte toen nauw samen met de klinische teams van Genentech om te zien of we konden uitleggen waarom sommige patiënten in onze onderzoeken niet zo goed reageerden op anti-HER2-middelen vanwege bijvoorbeeld AR-expressie.”Echter, Daemen verliet Genentech afgelopen herfst en zegt,” voor zover ik weet, is er geen aanvullend onderzoek dat wordt ondernomen als gevolg van dit.”Genentech woordvoerder Kayla Bruneau zegt dat het bedrijf had” geen onderzoekers beschikbaar om de paper te bespreken op dit moment.,”

het klinische pad vooruit

voorlopig blijft de klinische praktijk strikt vasthouden aan het HER2-positieve subtype zoals klassiek gedefinieerd. HER2 receptor overabundance of HER2 amplificatie is gevalideerd “als een biomarker van klinisch effect voor HER2-targeting therapieën,” Gatti-Mays zegt in een verklaring gemaild aan de wetenschapper. Maar de diversiteit van subtypes die door recente moleculaire analyses zijn ontstaan, heeft het veld voor een lus gegooid.,

” We dachten dat er een onderliggende moleculaire eigenschap moest zijn die gedeeld wordt door alle HER2-positieve borsttumoren, en dat bleek niet het geval te zijn, ” zegt Daemen. Deze afwezigheid van HER2-gerelateerde biologie in HER2-positieve tumoren lijkt te botsen met hoe gerichte therapieën, met inbegrip van anti-HER2 behandelingen, worden verondersteld te werken, namelijk, door het onderbreken van een goed begrepen, kanker-driving pathway.,

Als u kunt aantonen dat het toevoegen van een HER2-verrijkingsanalyse in termen van klinische besluitvorming de patiëntresultaten verbetert, dan moet die classificatie worden toegepast.

– Gerard Tarulli, University Of Melbourne

HER2E in het bijzonder wint tractie als een mogelijk subtype om te overwegen voor eventueel klinisch gebruik. Volgens een eerder dit jaar gepubliceerde meta-analyse vertonen HER2E-patiënten een sterker klinisch voordeel van anti-HER2-therapieën dan andere moleculaire subtypes., Tarulli zegt dat het opnemen van HER2E in toekomstige klinische trials van anti-HER2 therapieën “heel logisch is, want nu begrijpen we meer over de mechanismen achter wat er aan de hand is.”

zodra de gegevens van klinische studies beginnen binnen te rollen, kunnen onderzoekers een meer weloverwogen beslissing nemen, zegt hij. “Als je kunt aantonen dat het toevoegen van een HER2-verrijkingsanalyse in termen van klinische besluitvorming de patiëntresultaten verbetert, dan moet die classificatie worden ingevoerd.,”Tarulli zegt ook dat Voor HER2E-patiënten,” het remmen van zowel de androgeenreceptor als HER2 veel zin heeft en waarschijnlijk het effect van beide zal verhogen.”De auteurs van de meta-analyse reageerden niet op een verzoek om commentaar.

Daemen is het niet eens met het gebruik van HER2E om te beslissen wie anti-HER2 therapie krijgt, wat hartgerelateerde bijwerkingen kan hebben, in een klinisch onderzoek. “Als je behandelingsbeslissingen zou baseren op het HER2-verrijkte label van een tumor, zou je eerder schade doen bij patiënten die geen HER2-versterking hebben.,”

HER2E is “een interessante subgroep”, vindt Gatti-Mays, maar ” er is informatie nodig over de klinische resultaten op lange termijn van deze her2e patiënten.”

toch kunnen eerdere concepten wegvallen, zegt Norton. “De simplistische notie—HER2 is een signaalmolecuul, je blokkeert, stopt de signalering, dus je krijgt apoptosis in plaats van naar celdeling te gaan— alles is logisch, maar het kan verkeerd zijn.Robert Fortner is een freelance journalist uit Portland, Oregon. E-mail hem op [email protected] of volg hem op Twitter @robertfortner1.

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *