Eiwitkinase a


VIVO Pathofysiologie

andere onderwerpen

eiwitkinase a

net als andere eiwitkinasen is eiwitkinase A (ook bekend als cyclisch AMP-afhankelijk eiwitkinase of een kinase) een enzym dat eiwitten covalent versiert met fosfaatgroepen. Het unieke kenmerk van eiwitkinase A is dat zijn activiteit wordt geregeld door fluctuerende niveaus van cyclisch AMP binnen cellen (vandaar zijn alias als cyclisch AMP-afhankelijk eiwitkinase)., Dit enzym functioneert aldus als eindeffector voor een verscheidenheid van hormonen die door een cyclische amp signalerende weg werken. Om het op een andere manier te zetten, is eiwitkinase a uiteindelijk verantwoordelijk voor hoofdzakelijk alle cellulaire reacties toe te schrijven aan het cyclische systeem van de AMPÈRE tweede boodschapper.

structuur

het eiwitkinase a holoenzym is een heterotetrameer dat bestaat uit twee typen subeenheden:

  • katalytische subeenheid: deze subeenheid bevat de actieve plaats van het enzym. Het bevat ook een domein dat ATP (de bron van fosfaat) bindt en een domein dat de regelgevende subeenheid bindt.,
  • regulerende subeenheid: twee moleculen van deze subeenheid binden elkaar in een anti-parallelle oriëntatie om een homodimer te vormen; voor subeenheden van type I (zie hieronder) is deze binding covalent via disulfidebindingen. Deze subeenheid heeft ook twee domeinen die cyclisch AMP binden, een domein dat met een katalytische subeenheid in wisselwerking staat, en een” auto-inhibitory ” domein dat als substraat of pseudosubstraat voor de katalytische subeenheid dient. Regulerende subeenheden kunnen ook een biologische activiteit hebben die verschilt van hun rol bij het moduleren van de katalytische subeenheden.,

regulerende subeenheden bestaan in twee belangrijke vormen, RI en RII, waarbij elke vorm twee subtypes alfa en bèta heeft. Elk van de vier ISO-types van de regulerende subeenheid wordt gecodeerd door een ander gen. Daarnaast zijn drie ISO-types van de katalytische subeenheid geïdentificeerd (alfa, bèta en gamma). De verschillende isotypes neigen om verschillende distributies binnen cellen en onder weefsels te hebben. Type I enzymen bewonen cytoplasmische, oplosbare fracties van de cel, terwijl type II enzymen de neiging om te associëren met cellulaire membranen.,

regulering van de activiteit

intracellulaire concentratie van cyclisch AMP biedt de meest fundamentele controle over de activiteit van proteïnekinase a:

  • wanneer cyclisch AMP-spiegels laag zijn, worden katalytische subeenheden gebonden aan een regulerend dimeer van de subeenheid en zijn inactief.
  • naarmate de concentratie van cyclisch AMP toeneemt, bindt het zich aan de regulerende subeenheden, wat leidt tot een allosterische verandering in de bouw, waardoor de katalytische subeenheden vrijkomen.
  • vrije katalytische subeenheden zijn actief en beginnen hun doelwitten te fosforyleren.,

eiwitkinase A werkt vaak op zeer discrete domeinen binnen cellen. Dergelijke ruimtelijke het richten resultaten van interactie van type I regelgevende subeenheden met proteã NEN genoemd kinase het verankeren proteã nen (AKAPs). Een groot aantal verschillende AKAPs is geà dentificeerd en getoond om proteïnekinase A aan sommige van zijn specifieke substraten te colokaliseren, met inbegrip van ionenkanalen, cytoskeletal elementen en centrosomen., In sommige gevallen, bindt AKAPs ook andere molecules betrokken bij de cyclische signalerende weg van het AMP, met inbegrip van verschillende phosphodiesterases, die cyclisch AMP vernietigen. Door zowel eiwitkinase A als een enzym te sequesteren dat het uiteindelijk in specifieke plaatsen uitschakelt, kunnen de phosphorylationgebeurtenissen zeer zorgvuldig worden gecontroleerd.

de activiteit van proteïnekinase A wordt ook gemoduleerd door een groep proteïnekinaseremmers. Deze molecules werken vaak als pseudosubstraten voor de katalytische subeenheid, die het van legitieme phosphorylationdoelstellingen “afleiden”.,

Fosforyleringsdoelstellingen

de katalytische subeenheden van proteïnekinase-a-fosforylaateiwitten bij serine-en threonineresiduen; de gebruikelijke doelvolgorde is, waarbij X een hydrofoob aminozuur is. Proteïne kinase een fosforylaten substraten in zowel het cytoplasma en de kern.

proteïnekinase a fosforylaat en verandert daardoor de activiteit van een aantal belangrijke moleculen. In de doellijst zijn opgenomen:

  • enzymen: fosforylering wordt veel gebruikt als moleculair schakelmechanisme om de enzymactiviteit te activeren of inactiveren., In veel gevallen is het enzym dat gefosforyleerd is zelf een kinase. Het klassieke voorbeeld is dat eiwitkinase a fosforylaten het enzym fosforylase kinase, die op zijn beurt fosforylaten glycogeen phorphorylase, die leidt tot afbraak van glycogeen in de lever en spieren.
  • ionenkanalen: bepaalde calciumkanalen in hartspiercellen worden geactiveerd door proteïnekinase A, wat uiteindelijk leidt tot spiercontractie. Een ander medisch belangrijk voorbeeld is dat eiwitkinase fosforylaten en zo een chloridekanaal activeert belangrijk in afscheiding van water in de dunne darm.,
  • chromosomale eiwitten: Histon H1 was het eerste doelwit voor eiwitkinase A.
  • transcriptiefactoren: CREB ’s (cyclic amp response element binding proteins) zijn transcriptiefactoren die, wanneer gefosforyleerd door eiwitkinase A, Bekwaam worden om promotorregio’ s van responsieve genen te binden en de transcriptie te stimuleren.

Deze korte lijst geeft slechts een voorproefje van het belang van eiwitkinase A in essentiële processen zoals energiemetabolisme, spiercontractie, membraantransport en genexpressie.,

referenties en Reviews

  • Bauman AL, Scott JD: Kinase – and phosphatase-anchoring proteins: harnessing the dynamic duo. Nature Cell Biol 4: E203-206, 2002.
  • Chin K, Yang W, Ravatn R, enz. Het wiel van cyclisch AMP opnieuw uitvinden: nieuwe mechanismen van cAMP Signaling. Ann New York Acad Sci 968: 49-64, 2002.
  • Johnson DA, Akamine P, Radzio-Andzelm E, Madhusudan, Taylor SS: Dynamics of cAMP-dependent protein kinase. Chem Rev 101: 2243-2270, 2001.
  • Robinson-White A, Stratakis CA: proteïnekinase a signalering: “Cross-Talk” met andere routes in endocriene cellen., Ann New York Acad Sci 968: 256-270, 2002.
  • Shabb JB. Fysiologische substraten van cAMP-afhankelijke eiwitkinase. Chem Rev 101: 2381-2411, 2001.

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *