Biologie voor Majors i

Identificeer en verklaar de belangrijke checkpoints waar een cel doorheen gaat tijdens de celcyclus

zoals we zojuist hebben geleerd, is de celcyclus een vrij ingewikkeld proces. Om ervoor te zorgen dat alles goed gaat, zijn er checkpoints in de cyclus. Laten we leren over deze en hoe ze helpen de controle van de celcyclus.,

leerdoelen

  • Identificeer belangrijke controlepunten in celdeling
  • leg uit hoe fouten in celdeling gerelateerd zijn aan kanker

De lengte van de celcyclus is zeer variabel, zelfs binnen de cellen van een enkel organisme. Bij mensen varieert de frequentie van celomzet van een paar uur in vroege embryonale ontwikkeling, tot een gemiddelde van twee tot vijf dagen voor epitheliale cellen, en tot een volledig menselijk leven dat in G0 door gespecialiseerde cellen, zoals corticale neuronen of hartspiercellen wordt doorgebracht., Er is ook variatie in de tijd die een cel in elke fase van de celcyclus doorbrengt. Wanneer snel delende zoogdiercellen in cultuur worden gekweekt (buiten het lichaam onder optimale groeiomstandigheden), is de lengte van de cyclus ongeveer 24 uur. In snel delende menselijke cellen met een celcyclus van 24 uur duurt de G1-fase ongeveer negen uur, de S-fase 10 uur, de G2-fase ongeveer vier en een half uur en de M-fase ongeveer een half uur. In vroege embryo ‘ s van fruitvliegen, wordt de celcyclus voltooid in ongeveer acht minuten., De timing van gebeurtenissen in de celcyclus wordt gecontroleerd door mechanismen die zowel intern als extern aan de cel zijn.

regulering van de celcyclus door externe gebeurtenissen

zowel de initiatie als de remming van celdeling worden geactiveerd door gebeurtenissen buiten de cel wanneer het replicatieproces op het punt staat te beginnen. Een gebeurtenis kan zo eenvoudig zijn als de dood van een nabijgelegen cel of zo vegen als de versie van groeibevorderende hormonen, zoals human growth hormone (HGH). Een gebrek aan HGH kan celdeling remmen, resulterend in dwerggroei, terwijl te veel HGH in gigantisme kan resulteren., Crowding van cellen kan ook de celdeling remmen. Een andere factor die celdeling kan initiëren is de grootte van de cel; aangezien een cel groeit, wordt het wegens zijn dalende oppervlakte-aan-volumeverhouding inefficiënt. De oplossing voor dit probleem is te verdelen.

ongeacht de bron van het bericht, de cel ontvangt het signaal, en een reeks gebeurtenissen binnen de cel maakt het mogelijk om door te gaan in interfase. Vooruit bewegend vanaf Dit initiatiepunt, moet aan elke parameter worden voldaan die tijdens elke fase van de celcyclus wordt vereist of de cyclus kan niet vooruitgaan.,

Regulatie bij interne controlepunten

Het is essentieel dat de geproduceerde dochtercellen exact duplicaten van de oudercel zijn. Fouten in de duplicatie of distributie van de chromosomen leiden tot mutaties die kunnen worden doorgegeven aan elke nieuwe cel geproduceerd uit een abnormale cel. Om te voorkomen dat een gecompromitteerde cel blijft delen, zijn er interne controlemechanismen die bij drie belangrijke controlepunten van de celcyclus werken., Een controlepunt is één van verscheidene punten in de eukaryotic celcyclus waarbij de vooruitgang van een cel aan het volgende stadium in de cyclus kan worden gestopt totdat de voorwaarden gunstig zijn. Deze controlepunten vinden plaats aan het einde van G1, bij de G2/M overgang, en tijdens metafase (figuur 1).

figuur 1. De celcyclus wordt gecontroleerd op drie controlepunten. De integriteit van het DNA wordt beoordeeld aan de G1 controlepost. De juiste chromosoomduplicatie wordt beoordeeld bij de G2 controlepost., De bevestiging van elke kinetochoor aan een spindelvezel wordt beoordeeld bij het controlepunt M.

het G1-controlepunt

het G1-controlepunt bepaalt of alle omstandigheden gunstig zijn voor het voortzetten van de celdeling. Het G1 checkpoint, ook wel het beperkingspunt (in gist) genoemd, is een punt waarop de cel irreversibel commit aan het celdelingsproces. Externe invloeden, zoals de groeifactoren, spelen een grote rol in het dragen van de cel voorbij de G1 controlepost. Naast voldoende reserves en celgrootte, is er een controle op genomic DNA schade bij de G1 controlepost., Een cel die niet aan alle vereisten voldoet, mag niet overgaan in de S-fase. De cel kan de cyclus stoppen en proberen om de problematische voorwaarde te verhelpen, of de cel kan in G0 vooruitgaan en verdere signalen afwachten wanneer de Voorwaarden verbeteren.

het G2-controlepunt

de G2-controlebalken komen in de mitotische fase als niet aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan. Zoals bij het G1 controlepunt worden de celgrootte en de eiwitreserves beoordeeld., Nochtans, is de belangrijkste rol van de G2 controlepost ervoor te zorgen dat alle chromosomen zijn gerepliceerd en dat het gerepliceerde DNA niet wordt beschadigd. Als de controlemechanismen problemen met DNA ontdekken, wordt de celcyclus tegengehouden, en de cel probeert of de replicatie van DNA te voltooien of beschadigde DNA te herstellen.

het M-controlepunt

Het m-controlepunt vindt plaats aan het einde van het metafasestadium van karyokinesis., Het M checkpoint is ook bekend als de spindel checkpoint, omdat het bepaalt of alle zusterchromatiden correct zijn bevestigd aan de spindel microtubuli. Omdat de scheiding van de zusterchromatiden tijdens anafase een onomkeerbare stap is, zal de cyclus niet doorgaan totdat de kinetochoren van elk paar zusterchromatiden stevig verankerd zijn aan ten minste twee spindelvezels die voortkomen uit tegenovergestelde polen van de cel.

bekijk wat er gebeurt op de G1 -, G2-en M-controlepunten door deze animatie van de celcyclus te downloaden.,

regulerende moleculen van de celcyclus

naast de intern gecontroleerde controlepunten zijn er twee groepen intracellulaire moleculen die de celcyclus reguleren. Deze regelgevende molecules bevorderen of vooruitgang van de cel aan de volgende fase (positieve verordening) of stoppen de cyclus (negatieve verordening). De molecules van de regelgever kunnen individueel handelen, of zij kunnen de activiteit of de productie van andere regelgevende proteã nen beà nvloeden., Daarom kan het falen van een enkele regelgever bijna geen effect hebben op de celcyclus, vooral als meer dan één mechanisme dezelfde gebeurtenis regelt. Omgekeerd, kan het effect van een gebrekkige of niet-werkende regelgever wijd-zich uitstrekken en misschien fataal aan de cel zijn als veelvoudige processen worden beà nvloed.

positieve regulatie van de celcyclus

twee groepen eiwitten, cyclinen en cycline-afhankelijke kinasen (CDK ‘ s) genoemd, zijn verantwoordelijk voor de voortgang van de cel door de verschillende controlepunten., De niveaus van de vier cyclinproteã nen schommelen door de celcyclus in een voorspelbaar patroon (Figuur 2). De verhogingen van de concentratie van cyclinproteã nen worden teweeggebracht door zowel externe als interne signalen. Nadat de cel zich naar het volgende stadium van de celcyclus beweegt, worden de cyclins die in het vorige stadium actief waren gedegradeerd.

Figuur 2. De concentraties van cyclinproteã NEN veranderen door de celcyclus. Er is een directe correlatie tussen cyclinaccumulatie en de drie belangrijke controlepunten van de celcyclus., Let ook op de scherpe daling van cyclinniveaus na elke controlepost (de overgang tussen fasen van de celcyclus), aangezien cyclin door cytoplasmic enzymen wordt gedegradeerd. (credit: modification of work by “WikiMiMa” / Wikimedia Commons)

Cyclines reguleren de celcyclus alleen als ze sterk gebonden zijn aan CDK ‘ s. Om volledig actief te zijn, moet Cdk/cyclin complex ook phosphorylated in specifieke plaatsen zijn. Zoals alle kinasen zijn CDK ‘ s enzymen (kinasen) die andere eiwitten fosforylaat geven. Phosphorylation activeert de proteã ne door zijn vorm te veranderen., De proteã nen phosphorylated door Cdks zijn betrokken bij het bevorderen van de cel aan de volgende fase (Figuur 3). De niveaus van Cdk-proteã nen zijn vrij stabiel door de celcyclus; nochtans, schommelen de concentraties van cyclin en bepalen wanneer Cdk/cyclincomplexen vormen. De verschillende cyclins en Cdks binden op specifieke punten in de celcyclus en regelen zo verschillende controlepunten.

Figuur 3., Cyclin-afhankelijke kinases (Cdks) zijn eiwitkinases die, wanneer volledig geactiveerd, kunnen phosphorylate en zo andere proteã nen activeren die de celcyclus voorbij een controlepost vooruitgaan. Om volledig geactiveerd te worden, moet Cdk aan een cyclinproteã ne binden en dan door een ander kinase phosphorylated worden.

aangezien de cyclische schommelingen van cyclinniveaus op de timing van de celcyclus en niet op specifieke gebeurtenissen worden gebaseerd, komt de verordening van de celcyclus gewoonlijk door of de Cdk-molecules alleen of de Cdk/cyclincomplexen voor., Zonder een specifieke concentratie van volledig geactiveerde cyclin / Cdk-complexen, kan de celcyclus niet door de controlepunten doorgaan.

hoewel de cyclinen de belangrijkste regulerende moleculen zijn die het voorwaartse momentum van de celcyclus bepalen, zijn er verschillende andere mechanismen die de voortgang van de cyclus verfijnen met negatieve, in plaats van positieve effecten. Deze mechanismen blokkeren hoofdzakelijk de vooruitgang van de celcyclus tot problematische voorwaarden worden opgelost. De Molecules die de volledige activering van Cdks verhinderen worden genoemd CDK inhibitors., Veel van deze inhibitormolecules controleren direct of indirect een bepaalde gebeurtenis van de celcyclus. Het blok dat door inhibitormoleculen op CDK ‘ s wordt geplaatst, zal niet worden verwijderd totdat de specifieke gebeurtenis dat de inhibitormonitors is voltooid.

negatieve regulatie van de celcyclus

de tweede groep regulerende moleculen van de celcyclus zijn negatieve regulatoren. Negatieve regelaars stoppen de celcyclus. Vergeet niet dat in positieve Regulatie, actieve moleculen ervoor zorgen dat de cyclus vordert.

de best begrepen negatieve regulerende moleculen zijn retinoblastoma protein (Rb), p53 en p21., Retinoblastoma proteã nen zijn een groep tumor-suppressor proteã nen gemeenschappelijk in vele cellen. De 53 en 21 aanduidingen verwijzen naar de functionele moleculaire massa ‘ s van de proteã nen (p) in kilodaltons. Veel van wat over de verordening van de celcyclus bekend is komt van onderzoek dat met cellen wordt uitgevoerd die regelgevende controle hebben verloren. Alle drie van deze regelgevende proteã nen werden ontdekt om te worden beschadigd of niet-functioneel in cellen die waren begonnen om ongecontroleerd te repliceren (werd kanker). In elk geval, de belangrijkste oorzaak van de ongecontroleerde vooruitgang door de celcyclus was een defecte kopie van de regelgevende proteã ne.,

Rb, p53 en p21 werken voornamelijk bij het G1-controlepunt. p53 is een multifunctionele proteã ne die een belangrijke invloed op de verplichting van een cel aan afdeling heeft omdat het handelt wanneer er beschadigd DNA in cellen is die de voorbereidende processen tijdens G1 ondergaan. Als beschadigd DNA wordt ontdekt, stopt p53 de celcyclus en werft enzymen aan om DNA te herstellen. Als DNA niet kan worden hersteld, kan p53 apoptosis, of cel zelfmoord teweegbrengen, om de verdubbeling van beschadigde chromosomen te verhinderen. Als p53 niveaus stijgen, wordt de productie van p21 geactiveerd., p21 dwingt de halt in de cyclus af die door p53 door aan de activiteit van de Cdk/cyclincomplexen te binden en te verbieden wordt gedicteerd. Aangezien een cel aan meer spanning wordt blootgesteld, accumuleren de hogere niveaus van p53 en p21, makend het minder waarschijnlijk dat de cel in de S-fase zal bewegen.

Rb oefent zijn regulerende invloed uit op andere positieve regulerende eiwitten. Vooral, RB controleert de celgrootte. In de actieve, gedefosforyleerde staat, bindt Rb aan proteã nen genoemd transcriptiefactoren, het meest meestal, E2F (Figuur 4)., Transcriptiefactoren “inschakelen” specifieke genen, waardoor de productie van eiwitten gecodeerd door dat gen. Wanneer Rb aan E2F wordt gebonden, wordt de productie van proteã nen noodzakelijk voor de overgang G1/S Geblokkeerd. Aangezien de cel in grootte toeneemt, wordt Rb langzaam phosphorylated totdat het wordt geïnactiveerd. Rb geeft E2F vrij, die nu het gen kan aanzetten dat de overgangsproteã ne produceert, en dit bijzondere blok wordt verwijderd. Om de cel langs elk van de controlepunten te laten bewegen, moeten alle positieve regelaars “ingeschakeld” zijn en alle negatieve regelaars “uitgeschakeld.,”

oefenvraag

Figuur 4. Rb stopt de celcyclus en geeft zijn greep in reactie op de celgroei vrij.

Rb en andere eiwitten die de celcyclus negatief reguleren, worden soms tumoronderdrukkers genoemd. Waarom denk je dat de naam tumor suppressor geschikt is voor deze eiwitten?

Toon antwoord

Rb en andere negatieve regulerende eiwitten controleren celdeling en voorkomen daarom de vorming van tumoren., De veranderingen die deze proteã NEN verhinderen hun functie uit te voeren kunnen in kanker resulteren.

kanker en de celcyclus

kanker omvat vele verschillende ziekten veroorzaakt door een gemeenschappelijk mechanisme: ongecontroleerde celgroei. Ondanks de redundantie en overlappende niveaus van de controle van de celcyclus, komen fouten voor. Één van de kritieke processen die door het Controlemechanisme van de celcyclus worden gecontroleerd is de juiste replicatie van DNA tijdens de S-fase., Zelfs wanneer alle controles van de celcyclus volledig functioneel zijn, zal een klein percentage van de replicatiefouten (mutaties) worden doorgegeven aan de dochtercellen. Als veranderingen in de DNA-nucleotideopeenvolging binnen een codeergedeelte van een gen voorkomen en niet worden gecorrigeerd, resulteert een genmutatie. Alle kankers beginnen wanneer een genmutatie tot een defecte proteã ne leidt die een belangrijke rol in celreproductie speelt., De verandering in de cel die van de misvormde proteã ne resulteert kan minder belangrijk zijn: misschien een lichte vertraging in de band van Cdk aan cyclin of een RB-proteã ne die van zijn doeldna terwijl nog phosphorylated los maakt. Zelfs kleine fouten kunnen echter latere fouten gemakkelijker maken. Over en over, worden de kleine ongecorrigeerde fouten overgegaan van de oudercel aan de dochtercellen en vergroot aangezien elke generatie meer niet-functionele proteã nen van ongecorrigeerde schade van DNA produceert., Uiteindelijk versnelt het tempo van de celcyclus naarmate de effectiviteit van de controle-en reparatiemechanismen afneemt. Ongecontroleerde groei van de gemuteerde cellen overtreft de groei van normale cellen in het gebied, en een tumor (~oma) kan resulteren.

Proto-oncogenen

de genen die coderen voor de positieve celcyclusregulatoren worden proto-oncogenen genoemd. Proto-oncogenen zijn normale genen die, wanneer ze op bepaalde manieren worden gemuteerd, oncogenen worden, genen die ervoor zorgen dat een cel kanker wordt. Overweeg wat er zou kunnen gebeuren met de celcyclus in een cel met een onlangs verworven oncogeen., In de meeste gevallen, zal de wijziging van de opeenvolging van DNA in een minder functionele (of niet-functionele) proteã ne resulteren. Het resultaat is schadelijk voor de cel en zal waarschijnlijk verhinderen dat de cel de celcyclus voltooit; nochtans, wordt het organisme niet geschaad omdat de verandering niet vooruit zal worden gedragen. Als een cel zich niet kan voortplanten, wordt de mutatie niet vermeerderd en is de schade minimaal. Af en toe veroorzaakt een genmutatie echter een verandering die de activiteit van een positieve regulator verhoogt., Bijvoorbeeld, kon een verandering die Cdk toestaat om worden geactiveerd zonder wordt partnered met cyclin de celcyclus voorbij een controlepost duwen alvorens aan alle vereiste voorwaarden wordt voldaan. Als de resulterende dochtercellen te beschadigd zijn om verdere celafdelingen te ondergaan, zou de mutatie niet worden vermeerderd en zou er geen schade aan het organisme komen. Nochtans, als de atypische dochtercellen verdere celdelingen kunnen ondergaan, zullen de volgende generaties van cellen waarschijnlijk zelfs meer veranderingen accumuleren, sommige misschien in extra genen die de celcyclus regelen.,

Het Cdk-gen in het bovenstaande voorbeeld is slechts één van de vele genen die als proto-oncogenen worden beschouwd. Naast de regelgevende proteã nen van de celcyclus, kan om het even welke proteã ne die de cyclus beà nvloedt zodanig worden veranderd om de controlepunten van de celcyclus te overschrijven. Een oncogeen is om het even welk gen dat, wanneer veranderd, tot een verhoging van het tarief van de vooruitgang van de celcyclus leidt.

Tumor Suppressor genen

net als proto-oncogenen werden veel van de negatieve celcyclus regulerende eiwitten ontdekt in cellen die kanker waren geworden., De genen van het tumorontstoringsapparaat zijn segmenten van DNA die voor negatieve regelgever proteã nen coderen, het type regelgevers dat, wanneer geactiveerd, de cel kan verhinderen ongecontroleerde deling te ondergaan. De collectieve functie van het best-begrepen genproteã nen van de tumorontstoringsapparaat, Rb, p53, en p21, is om een wegblokkade aan de vooruitgang van de celcyclus op te zetten totdat bepaalde gebeurtenissen worden voltooid. Een cel die een gemuteerde vorm van een negatieve regulator draagt zou niet in staat zijn om de celcyclus te stoppen als er een probleem is., Tumor suppressors zijn vergelijkbaar met remmen in een voertuig: defecte remmen kunnen bijdragen aan een auto-ongeluk.

gemuteerde p53-genen zijn geïdentificeerd in meer dan de helft van alle menselijke tumorcellen. Deze ontdekking is niet verrassend in het licht van de veelvoudige rollen die de proteã ne p53 bij de controlepost G1 speelt. Een cel met een defecte p53 kan er niet in slagen om fouten huidig in genomic DNA te ontdekken (Figuur 5). Zelfs als een gedeeltelijk functionele p53 de veranderingen identificeert, kan het niet langer de noodzakelijke DNA-reparatieenzymen kunnen signaleren. Hoe dan ook, beschadigd DNA blijft ongecorrigeerd., Op dit punt, zal een functionele p53 de cel onverkoopbaar achten en geprogrammeerde celdood teweegbrengen (apoptosis). De beschadigde versie van p53 die in kankercellen wordt gevonden, kan echter apoptosis niet teweegbrengen.

Figuur 5. De rol van normale p53 is om DNA en de toevoer van zuurstof te controleren (hypoxie is een voorwaarde van verminderde zuurstoftoevoer). Als schade wordt gedetecteerd, activeert p53 reparatiemechanismen. Als de reparaties niet succesvol zijn, signaleert p53 apoptosis. Een cel met een abnormale p53-proteã ne kan beschadigd DNA niet herstellen en kan dus apoptosis niet signaleren., Cellen met abnormale p53 kunnen kanker worden. (credit: modification of work by Thierry Soussi)

het verlies van p53-functie heeft andere gevolgen voor de celcyclus. Gemuteerde p53 kan zijn vermogen om P21 productie te activeren verliezen. Zonder adequate niveaus van p21 is er geen effectief blok op Cdk-activering. In wezen, zonder een volledig functionele p53, wordt de G1 controlepost ernstig gecompromitteerd en de cel opbrengst direct van G1 aan s ongeacht interne en externe voorwaarden., Bij de voltooiing van deze verkorte celcyclus, worden twee dochtercellen geproduceerd die het gemuteerde gen p53 hebben geërfd. Gezien de niet-optimale omstandigheden waaronder de oudercel gereproduceerd, is het waarschijnlijk dat de dochtercellen andere mutaties naast het defecte tumor suppressor gen hebben verworven. Cellen zoals deze dochtercellen accumuleren snel zowel oncogenen als niet-functionele genen van het tumorontstoringsapparaat. Nogmaals, het resultaat is tumorgroei.,

Deze video geeft een overzicht van de manieren waarop kanker een bijproduct is van gebroken DNA-replicatie:

samengevat: controlepunten voor de celcyclus

elke stap van de celcyclus wordt gecontroleerd door interne controles die controlepunten worden genoemd. Er zijn drie belangrijke controlepunten in de celcyclus: één dichtbij het eind van G1, een tweede bij de overgang van G2/M, en de derde tijdens metafase. De positieve regelgever molecules staan de celcyclus toe om naar het volgende stadium te gaan. De negatieve regelgever molecules controleren cellulaire Voorwaarden en kunnen de cyclus tot specifieke vereisten stoppen worden voldaan.,

kanker is het resultaat van ongecontroleerde celdeling veroorzaakt door een afbraak van de mechanismen die de celcyclus reguleren. Het verlies van controle begint met een verandering in de DNA-sequentie van een gen dat codeert voor een van de regulerende moleculen. Verkeerde instructies leiden tot een eiwit dat niet functioneert zoals het zou moeten. Elke verstoring van het bewakingssysteem kan toestaan dat andere fouten worden doorgegeven aan de dochtercellen. Elke opeenvolgende celdeling zal leiden tot dochtercellen met nog meer geaccumuleerde schade., Uiteindelijk, worden alle controlepunten niet functioneel, en snel reproducerende cellen verdringen normale cellen, resulterend in een tumor of leukemie (bloedkanker).

Controleer wat u begrijpt

beantwoord de vraag(en) hieronder om te zien hoe goed u de onderwerpen begrijpt die in de vorige sectie werden behandeld. Deze korte quiz telt niet mee voor je cijfer in de klas, en je kunt het opnieuw een onbeperkt aantal keer.

Gebruik deze quiz om uw begrip te controleren en te beslissen of (1) de vorige sectie verder te bestuderen of (2) verder te gaan naar de volgende sectie.

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *