Meny (Norsk)

OVER: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.

HER2-positiv brystkreft kan være en misvisende benevnelse, i henhold til en voksende mengde bevis for at en av de mest allment anerkjent omdanne cellene til kreftceller, HER2, kan ikke være den primære driveren av sykdommen. Forskning, som kommer fra flere grupper, inkludert Genentech, skaperne av den rådende anti-HER2 behandling, har forskerne stiller spørsmål ved om gjeldende kliniske retningslinjer for klassifisering og behandling av brystkreft kan være av mark., Ny klassifisering ordninger kan bedre identifisere de pasientene mer sannsynlig å dra nytte av anti-HER2 behandling, eller behandling som kan være mer effektive.

HER2 er en forkortelse for human epidermal vekstfaktor reseptor 2. Forskere oppdaget HER2 brystkreft på 1980-tallet. For mange kopier av HER2-genet eller dets overexpression syntes å føre en spesielt aggressiv form av sykdommen. Ved slutten av ’90-tallet, et stoff som heter Herceptin at målrettet HER2 reseptor, sped i klinikken på US Food and Drug Administration’ s nye fast-track » – status., Som Dana-Farber Cancer Institute onkolog Harold Burstein sette den et par år siden, HER2 brystkreft, når den mest fryktede typen sykdom, hadde gått fra «verste først,» i stor grad på grunn av Herceptin.

Etter å analysere flere, publisert genom datasett, forskere ved Genentech, noe som gjør Herceptin, rapportert i 2018 at det var «ingen bevis» på at HER2 amplifikasjon representerer en brystkreft undertype.,

Om lag 14 prosent av bryst kreft er HER2-positiv, en diagnose i stor grad basert på immunohistochemical farging for å avsløre en overflod av HER2-reseptorer som strekker seg over kreft celler’ membraner, med uklare tilfeller blir bestemt ved å teste for en unormalt høy HER2-genet kopier nummer. American Society of Clinical Oncology anbefaler Herceptin som første-linje behandling for HER2-positiv brystkreft. I USA, titusenvis av pasienter får Herceptin hvert år., Men nylig, forskere, inkludert de fra Herceptin maker Genentech—har begynt å revurdere HER2-positiv undertype.

I HER2-centric modell av brystkreft, høyt dysregulated HER2 signaliserer stasjoner ukontrollert cellevekst. HER2-positiv brystkreft bære så mange som 50 eksemplarer av HER2-genet, sammenlignet med bare to i noncancerous celler, og genet kan være svært uttrykt, noe som fører til HER2 protein nivåer så mye som 40 til 100 ganger høyere enn normalt.,

Men etter å analysere flere, publisert genom datasett, forskere ved Genentech rapportert i 2018 at det var «ingen bevis» på at HER2 amplifikasjon (og i forlengelsen av dette, HER2 overdoser) representerer en brystkreft subtype i det hele tatt. HER2 amplifikasjon av seg selv virket å ha en ubetydelig innflytelse på uttrykk av gener antas å være mediert av HER2 signalering., Snarere, HER2 amplifikasjon var assosiert med upregulation av gener reguleres av androgen reseptor (AR) signalanlegg, som arrangerer handlinger av testosteron og relaterte hormoner og er ofte ført til en kraftig økning i brystkreft. Denne koblingen mellom HER2 amplifikasjon og AR signalene tyder på androgen reseptor kan spille en større rolle i sykdommen enn tidligere erkjent.

Andre forskere har på samme måte revurderes bryst kreft ved hjelp av transcriptional profiler som ser på genuttrykk over genom, heller enn å fokusere på individuelle gener som er antatt å ha stor effekt., Den resulterende undertyper krever et mer nyansert syn på HER2 eller ikke inkluderer HER2 i det hele tatt.

«han hele staten sondring og klassifisering av brystkreft er i en tilstand av forandring,» sier Larry Norton, en medisinsk onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, som spilte en sentral rolle i den kliniske studier etablering av HER2-positiv brystkreft som en undertype og Herceptin som den første stoffet til å behandle den. «Vi er i en molekylær-epoken nå, så vi tror vi vet mer.,»

Dette er HER2 brystkreft undertype

Den konvensjonelle oppfatning av HER2 brystkreft som guider dagens kliniske praksis har vært under press for noen tid. Mens de fleste forskere er fortsatt overbevist om at HER2 er en klar driver av noen brystkreft, Herceptin av seg selv slet med å slå ned HER2-positive svulster i begynnelsen av kliniske studier. «Det var synergi med paclitaxel som virkelig sette stoffet på kartet, sier Norton, som var involvert i den tidlige studier av kombinasjonsbehandling. «Hadde vi fokusert på trastuzumab som en enkelt agent . . ., stoffet ville ha blitt forlatt.»

Norton ble senior forfatter av den publiserte rettssaken som førte til FDA-godkjenning av Herceptin for avansert brystkreft i 1998. Imidlertid, at rettssaken ikke faktisk viser at kombinasjonen av Herceptin og paclitaxel, en type kjemoterapi medikament kjent som en taxane, var overlegen paclitaxel alene i økende overlevelse. Bare når data ble kombinert med egen rettssak armer testing av ikke-taxane kjemoterapi med og uten Herceptin gjorde forskerne se en statistisk signifikant forskjell i overlevelse.,

I tillegg er det to studier som førte til Herceptin er 2006 godkjenning for tidlig brystkreft senere sår tvil om HER2 som en biomarkør for svar til stoff. 2007 reanalysis av en av disse studiene fant «ingen statistisk interaksjon» mellom pasientenes HER2 status og om de dro nytte av Herceptin. En lignende reanalysis av den andre rettssaken bekreftet dette resultatet: «fordel virket uavhengig» av HER2 amplifikasjon, forskerne skrev i sin rapport.,

I 2000, en gruppe ved Stanford University School of Medicine brukte state-of-the-art microarray-teknologi til å foreslå molekylær undergrupper av brystkreft basert på uttrykk av mer enn 8000 gener i biopsier fra 42 pasienter. Mens forskerne identifisert en molekylær signatur for en HER2-basert subtype, det var strengt tatt ikke basert på overflod av HER2-reseptor eller høy HER2 kopiere numre i genomet. Snarere, de brukte uttrykk mønstre fra nesten 500 gener som indikatorer på aktivering av HER2 signaliserer veien.,

Brystkreft vev farget for HER2 ved hjelp av antistoff klone IHC002
WIKIMEDIA, IHCANTIBODY

ny subtype, som laget senere kalt HER2-beriket (HER2E), brukket HER2 klassifisering: en svulst kan være HER2-positiv basert på den klassiske metoder, men viser ikke bevis for HER2-mediert signaliserer aktivitet på transcriptional nivå. Bare 47 prosent av HER2-forsterket svulster er HER2E, en samstemmighet i 2018 papir fra Genentech kaller «bemerkelsesverdig svak.,»Margaret Gatti-Mays av National Cancer Institute anslår at 30 prosent til 40 prosent av svulster klassifisert som HER2E svulster er ikke klinisk HER2-positiv.

En rekke forskningsmiljøer har funnet noen HER2-basert subtype i det hele tatt. I 2005 papir, Richard Iggo, så i den Sveitsiske Institutt for Eksperimentell kreftforskning, og kolleger utførte eksperimenter som ligner på de som hadde identifisert de molekylære undertyper som ble lagt frem av Stanford forskere i 2000., Iggo team fant at den tidligere oppdaget HER2-gruppen gjorde ikke ut til å være definert av HER2, men av «gener som så ut som de kan være relatert til androgen signalering,» sier Iggo, nå ved INSERM og University of Bordeaux i Frankrike.

på samme måte, i sin 2018 studie fra Genentech, Anneleen Daemen og Gerard Bemanning funnet at AR aktivitet er en viktig del av HER2E undertype. «HER2-beriket er ikke HER2-drevet, per se. Det er heller androgen signalering,» sier Daemen, nå leder av translasjonsmedisin på ORIC Legemidler. «Du har androgen signaliserer at det er massivt på . . ., og det er uavhengig av om HER2-beriket svulsten er også HER2-positiv eller ikke.»

Gerard Tarulli, en endokrinologi forsker ved University of Melbourne, som ikke var involvert i studien, forteller at dette kan være fordi androgen reseptor kan spille en rolle lik den østrogen reseptor (ER), som i den mest vanlige formen for brystkreft, stasjoner tumor vekst. I HER2E svulster, AR-signalisering er tenkt å erstatte HAN som sjåfør, med androgen reseptor «nesten fysisk erstatter for tilstedeværelse av østrogen reseptor, sier Tarulli.,

Iggo og hans kolleger kalt for HER2E subtype til å bli omdøpt til «molecular apocrine» til å gjenspeile et patologi veldig forskjellig fra en HER2-centric modell av sykdom, en som ser ut til å innebære signalering av AR og kanskje andre veier så godt. «De ting som er litt skuffende for meg,» sier Iggo, » snarere enn å endre navnet . . . bare sa «HER2-beriket», som opprettholder ideen om at definerer en biologisk undertype.»

Daemen enig. «Når de opprinnelig definert disse undertyper, de burde ikke ha brukt ordet» HER2-beriket » fordi det er misvisende,» sier hun., «så inngrodd i den forskning som skjer for brystkreft som folk virkelig holde på den. . . . Feltet på store ikke har avhørt de undergrupper eller avvek fra dem så mye som skjer i andre felt eller andre kreft typer.»Stanford laget ikke svare for Forskeren forespørsel om kommentar.

Som undertyper er ekte er «et veldig vanskelig spørsmål, sier Tarulli., En nylig publisert brystkreft ordningen omfatter syv typer, tre av disse kan anses for undergrupper av tradisjonelle HER2-positiv kategorisering, mens du ennå en annen forskergruppe har foreslått 10 molekylær undergrupper, blant annet en som knytter seg til HER2-type sykdom.

Ifølge for å Daemen, hennes arbeid «ble tett fulgt av klinikere og biomarkør forskere som kjørte prøvelser» i bryst og mage kreft., «Jeg jobbet tett med kliniske team i Genentech på den tiden for å se om vi kunne forklare hvorfor noen pasienter i våre prøvelser var ikke å svare så godt til anti-HER2 agenter på grunn av AR uttrykk, for eksempel.»Men, Daemen venstre Genentech i fjor høst, og sier, «jeg vet, det er ingen annen forskning som ikke blir gjennomført som et resultat av dette.»Genentech talsperson Kayla Bruneau sier at selskapet gjorde «ikke har noen forskere tilgjengelig for å diskutere papiret på denne tiden.,»

De kliniske veien fremover

For nå, klinisk praksis fortsetter i streng overholdelse av HER2-positiv subtype som klassisk definert. HER2 reseptor overdoser eller HER2 amplifikasjon har blitt godkjent «som en biomarkør for klinisk effekt for HER2-målrettet terapi,» Gatti-Mays sier i en uttalelse sendt til Forskeren. Men mangfoldet av undergrupper kvernet ut av nyere molekylære analyser har kastet feltet for en loop.,

«Vi trodde at det skulle være noen underliggende molekylær karakteristikk som deles av alle HER2-positiv brystkreft svulster, og som viste seg ikke å være tilfelle, sier Daemen. Dette fraværet av HER2-relaterte biologi i HER2-positive svulster synes å komme i konflikt med hvordan målrettede behandlinger, inkludert anti-HER2-behandlinger, er tenkt å fungere, nemlig ved å avbryte et godt forstått, kreft-kjøring veien.,

Hvis du kan vise at du legger til en HER2 berikelse analyse i form av kliniske beslutningsprosesser forbedrer pasientens utfall, så at klassifiseringen må gå i.

—Gerard Tarulli, University of Melbourne

HER2E spesielt er få trekkraft som en mulig undergruppe for å vurdere eventuell klinisk bruk. I henhold til en meta-analyse publisert tidligere i år, HER2E pasienter viser en sterkere klinisk nytte av anti-HER2 behandlingsformer enn andre molekylære undertyper., Tarulli sier inkludering av HER2E i fremtidige kliniske studier av anti-HER2 terapi «gjør mye fornuftig, fordi nå er vi forstå mer om mekanismene bak hva som er å gjøre.»

Når kliniske dataene begynner å rulle inn, forskere kan gjøre et mer informert beslutning, sier han. «Hvis du kan vise at du legger til en HER2 berikelse analyse i form av kliniske beslutningsprosesser forbedrer pasientens utfall, så at klassifiseringen må gå i.,»Tarulli sier også at HER2E pasienter, «hemme både androgen reseptor og HER2 gjør mye fornuftig, og vil trolig øke effekten av begge.»Forfatterne av meta-analysen ikke svare på en forespørsel om kommentar.

Daemen uenig med å bruke HER2E å bestemme hvem som får anti-HER2 terapi, som kan ha hjerte-relaterte bivirkninger, i en klinisk studie. «Hvis du var å basere behandling beslutninger på HER2-beriket label for en svulst, ville du gjøre skade, heller, hos pasienter som mangler HER2 amplifikasjon.,»

HER2E er «en interessant undergruppe,» enig Gatti-Mays, men «malm informasjon som er nødvendig om den langsiktige kliniske resultatene av disse HER2E pasienter.»

Likevel, tidligere oppfatninger kan falle bort, Norton sier. «Den forenklede forestillingen—HER2 er et signal molekyl, du blokade, stoppe signalene, slik at du får apoptosis snarere enn å gå inn i celledeling— alle er fornuftig, men det kan være feil.»

Robert Fortner er frilansjournalist med base i Portland, Oregon. Ham på e-post [email protected] eller følg ham på Twitter @robertfortner1.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert. Obligatoriske felt er merket med *