En fysiologi-basert tilnærming til en pasient med hyperkalemic renal tubulær acidose

DISKUSJON

Den presenterte saken illustrerer en typisk ikke-anion gap eller hyperchloremic metabolsk acidose. Nyre-eller extrarenal årsaker til dette forstyrrelse kan være differensiert etter urinen AG. Det indirekte representerer utskillelse av unmeasured ammonium kation (NH4+) som utgjør den mest import av urin-buffer system for å skille ut H+ i løpet av syre overbelastning., Hvis nyrene ikke skille ut NH4+ riktig, urinen AG slår positivt, noe som tyder på RTA som årsak av hyperchloremic metabolske acidosis1.

Blant de RTA typer, bare 4 type fører til hyperkalemi. I motsatt fall, proksimale (type 2) og distale (type 1) forekommer med normalt eller lavt plasma kalium. TTKG er en klinisk nyttig verktøy for estimering av kalium konsentrasjon «gradient» mellom peritubular kapillær og rørformet lumen på nivået av kortikal CD., En TTKG lavere enn 8 i hyperkalemic pasienten innebærer at nyrene ikke å svare riktig på den rådende hyperkalemi og at kalium sekresjon er impaired2,3.

I normale omstendigheter, reabsorpsjon av natrium i CD-drevet av aldosteron, genererer transepithelial spenning gradient som er lumen-negative, og skaper en drivkraft for utskillelsen av kalium og hydrogen, ved rektor og α-intercalated cells, henholdsvis (Figur 2)., Dessuten, proton sekresjon krever parallell bevegelse av NH3, og dens protonation å NH4+, for å gi tilstrekkelig buffering. Den ammoniakk er produsert i proksimale tubuli av glutamin deamidation, nå nedsatt medulla gjennom NKCC transporter i Henle loop. Etter det utskilles i urin i distale nephron. Bortsett fra å stimulere Na+/K+-ATPase, ENaC, og H-ATPase transportører, aldosteron spiller en avgjørende rolle i ammoniagenesis2,4,5. Eventuelle forstyrrelser i disse veier kan føre til hyperkalemic RTA., Den etiologies og pathophysiological mekanismer for hyperkalemic RTA er kort gjennomgått i Figur 3.

Figur 2 Samspillet mellom kalium og proton utskillelse og ammoniagenesis. Sodium reabsorpsjon av ENAC transporter i rektor celler, drevet av Na+/K+-ATPase, skaper en lumen-negative transepithelial spenning som er kritisk for kalium (ved ROMK) og proton (fra H-ATPase) utskillelse i å samle duct (CD). Utskillelse av H+ krever også ammoniakk buffer som hindrer et markert fall i urin-pH., Ammoniakk er produsert i den proksimale celler fra glutamin og når rørformede væske som NH4+. Etter det er reabsorbert i stigende tykk lem til interstitium og så er utskilt som NH3-en inn i CD av α-intercalated cells parallelt med H+. Aldosteron (ALDO) er en pivot i disse prosessene, stimulerende både natrium reabsorpsjon og ammoniagenesis., Nedskrivning av ENAC aktivitet og/eller Na+/K+-ATPase transport, reduksjon av mengden av natrium og leveres på CD, og den reduksjon i ammoniakk produksjon er de viktigste mekanismene som er involvert i patogenesen av type 4 renal tubulær acidose. MR: mineralocorticoid reseptor.

Figur 3 Pathophysiologic klassifisering og etiologies av sykdommer forbundet med hyperkalemic hyperchloremic renal tubulær acidose. PHA: pseudohypoaldosteronism; CD: å samle duct; MR: mineralocorticoid reseptor., a = spenning feil fører til en relativ «motstand» til aldosteron i CD-en, men ikke forstyrre handlingen sin på ammoniagenesis i den proksimale celler; b = Andre: Hyperkalemi på grunn av disse årsakene kan være knyttet til hyporeninemic hypoaldosteronism og/eller direkte feil i spenning gradient generasjon i CD-en.

Urin pH-avhengig av både konsentrasjonen av H+ og mengden av ammonium-buffer. En normal nedsatt respons til acidemia inkluderer en evne til å produsere urin med pH så lav som 5.0., Dermed et underskudd på proton sekresjon har en tendens til å forlate urinen med en upassende høy pH (>5.5) til tross for at systemisk acidose. Men, selv med en reduksjon i H+ sekret, urin-pH kan bli liggende under 5.5 hvis en god reduksjon av ammonium buffer skjer samtidig. I dette tilfellet, tolkning av urin tilstrekkelig forsuring vil være misleading6.,

Det er vel kjent at hyperkalemi reiser intracellulære pH ved utveksling med protoner, svekke enzymer som er involvert i ammoniagenesis og dermed kan i seg selv føre til acidose, men det er vanligvis ikke redusere urin pH 5.5 nedenfor. Imidlertid, når en annen faktor i tillegg til hyperkalemi reduserer ammoniakk produksjon og utskillelse i løpet av acidose, som observert i reell eller tilsynelatende hypoaldosteronism, urin pH er redusert under 5.5., Derfor, pasienter med aldosteron mangel/motstand kan lavere urin pH «normalt» under acidemia, og denne kapasiteten er svært nyttig å skille dette syndromet fra den såkalte spenning-avhengige hyperkalemic RTA (Figur 4)1,2,6.

Figur 4 Klinisk tilnærming til diagnostikk av hyperkalemic RTA basert på urin pH. Tilpasset fra referanse 1. *Antagonisme, reduksjon eller mutasjon i mineralocorticoid reseptor.

det er Interessant, i vårt tilfelle, den første urinen samles inn presentert pH-verdi på 5.,0, noe som tyder på tilstedeværelsen av aldosteron mangel/motstand som vist i Figur 4. Plasma renin aktivitet ble økt, mens plasma-aldosteron konsentrasjon var i referanse verdier (Tabell 1). Når kalium er forhøyet, plasma-aldosteron-konsentrasjon bør være minst tre ganger higher6. Dermed, en aldosteron av 13.8 ng/dL er en suboptimal hormonell respons vurderer plasma kalium nivå av 9.25 mEq/L. i Tillegg, tre måneder etter oppløsningen av acidose, når plasma kalium nivå var normal, plasma-aldosteron var 39.1 ng/dL., Disse dataene støtter eksistensen av en slektning og forbigående hypoaldosteronism.

PCM er den viktigste systemisk mycosis i Brasil forårsaket av dimorphic sopp Paracoccidioides brasiliensis, som hovedsakelig innebærer lungene, men kan spre seg til slimhinner, hud, lymfeknuter, og binyrene. Frekvensen av adrenal engasjement i PCM varierer fra 2,9 prosent til 48% blant de ulike kliniske studier, men i necropsy rapporter, adrenal invasjonen er så høy som 85%-90% av cases7., Alvorlig hyperkalemi hos en pasient med tidligere diagnose av PCM kan forklares ved addisons sykdom. Selv om abdominal CT viste en dårlig definert nodule i venstre adrenal kjertel (3.1×1.9 mm), var det ingen symptomer som hypotensjon, magesmerter, hypoglykemi eller hyperpigmentering av hud. I tillegg, serum kortisol og ACTH nivåer var normal og aldosteron nivå ble normal etter uttak av narkotika. Dermed hypotesen om hypoaldosteronism forbundet med PCM ble usannsynlig.,

Hyperkalemi og RTA er vanlige komplikasjoner som påvirker transplantasjon mottakere mottar immunsuppressiv behandling med calcineurin-hemmere (CNIs) for eksempel ciklosporin og tacrolimus8,9. Mekanismen av disse negative effektene er multifactorial og i slekt å CNIs serum nivåer. Det viktigste ser ut til å være hemming av basolateral Na+/K+-ATPase på CD10, som blokkerer sodium opptak av ENaC og fører til tap av lumen-negative potensiell forskjell, den såkalte spenning-avhengige mekanisme, som fører til redusert kalium og hydrogen sekresjon (Figur 2)., NCC cotransporter stimulering, økt paracellular klorid reabsorpsjon, og hemming av ROMK kanal i distale nephron, via endring av WNK kinases, kan forverre denne effect11. Det er foreslått at CNIs-indusert hyperkalemi er delvis forårsaket av mobil K+ lekkasje siden erytrocytt membran Na+/K+-ATPase-aktivitet er redusert og K secretory tv oppregulert når disse cellene inkubert med CNIs12. Videre, CNIs kan redusere aldosteron produksjon/sekresjon av direkte aksjon på adrenal kjertel eller forbundet hyporeninemia., Også, CNIs kan skape motstand mot aldosteron handling ved å redusere mineralocorticoid reseptor expression13-15. Til slutt, CNIs hemme polymerisering av hensin protein, som er ansvarlig for konvertering av bikarbonat-sekresjon b-intercalated cells i syre sekresjon en-intercalated cells under metabolske acidosis11.

Fra ovenfor, markert økning i serum nivå av takrolimus i dette tilfellet (Tabell 1) kan forklare hyperkalemic RTA ved å blande seg med den spenning som er avhengige av mekanisme -, hydrogen-ion-defekt pumpe og ved reduksjon av ammoniagenesis (Figur 3)., Sistnevnte er forårsaket av unappropriated nivå eller motstand mot aldosteron og ved hyperkalemi seg selv, som til sammen er ansvarlig for lav urin pH på presentasjonen. Levering av Na+ ikke synes å være problemet, fordi det var et rikt utskillelse av denne kation (UNa=117mmol/L), og raskt svar av hyperkalemi å bicarbonate infusjon kan peke til en defekt i å generere en gunstig elektrokjemisk gradient i kortikale CD som er årsaken til dette syndromet., Disse funnene er i tråd med en tidligere studie som TTKG betydelig økt etter bicarbonaturia indusert av bikarbonat eller acetazolamide administrasjon, men ikke normalisere etter mineralocorticoid administrasjon, noe som indikerer rørformede insensitivitet til aldosterone16.

Den reversible renal dysfunksjon relatert til akutt CNIs nephrotoxicity oppstår på grunn av vasoconstriction av afferente arterioler., Det skyldes en økning i vasokonstriktor faktorer som inkluderer endothelin og thromboxane og aktivering av renin-angiotensin-systemet, samt en reduksjon av vasodilator faktorer som prostasyklin, prostaglandin E2, og nitric oxide10. Prosessen kan forklare den høye urea/kreatinin ratio som tyder på pre-nyre skade og høye nivåer av renin som vist i Tabell 1. Også, det viser ulike mønstre av svar i plasma renin-aktivitet med CNI, siden hyporeninemic hypoaldosteronism er også funnet med disse stoffene., Dermed, under visse betingelser, dosering og varighet, renin-profil kan change17. Forhøyet renin styrker hypotesen om en direkte nedskrivning av aldosteron produksjon/sekresjon av det høye nivået av takrolimus. Videre er det viktig å understreke at RTA syndromer er preget av en relativt normal GFR, og grad av nedsatt nyrefunksjon funnet i den foreliggende sak ikke kan gjelde som en utløsende faktor for hyperkalemi.

Hypomagnesemia er en ofte oversett komplikasjon av CNIs i post-transplantasjon periode., Disse stoffene indusere nedsatt tap av magnesium ved å redusere uttrykk for paracellin-1(claudin-16) i stigende tykk lem celler og TRPM6 transporter i den distale convoluted tubule10,18. Det er interessant at i klinisk praksis, hypomagnesemia vanligvis kjører i parallell til hypokalemi siden magnesium mangel utgivelser magnesium-mediert hemming av ROMK-tv og øker kalium secretion19. Men den tilsynelatende paradokset samtidig hyperkalemi og hypomagnesemia kan bli oppdaget i renal toksisitet av CNIs., Annen relevant faktum er at ENaC og aldosteron blockers hindre nedsatt Mg å kaste bort ved å øke membran negative potensialet i distale nephrons og hypoaldosteronism har en tendens til å oppstå med hypermagnesemia20. Dermed, tilstedeværelse av hypomagnesemia knyttet til høy FEMg (>4%) på opptak var en tast for å finne det som er angitt takrolimus som mulig årsak til hyperkalemi/hypoaldosteronism snarere enn antatt adrenal insuffisiens av PCM. Videre, hypomagnesemia kan ha bidratt til akutt nephrotoxicity av CNIs ved skjerpende nedsatt vasoconstriction10,21.,

Beta blockers har blitt beskrevet som en mulig årsak til type 4 acidose, mediert av hyporeninemic hypoaldosteronism22. Men den høye nivåer av renin i dette tilfellet, eliminere muligheten for propranolol engasjement som en utløsende faktor.

Trimethoprim er en bakteriostatisk antibiotika som har vært knyttet til innføring av hyperkalemi gjennom kompetitiv hemming av ENaC transporter, identisk til kaliumsparende vanndrivende amilorid. I tillegg er dette stoffet også reduserer Na+/K+-ATPase-aktivitet i de kortikale CD23., Dermed, trimethoprim begrenser dannelsen av en spenning gradient i CD nødvendig å transepithelial utskillelse av kalium og hydrogen lik tacrolimus. En tidligere sak rapporten også spekulert i at trimethoprim kan ha en direkte effekt på binyre-aksen, muligens hemme aldosteron syntese/release, som nivået av aldosteron var upassende for hyperkalemi condition24. Dermed, trimetoprim kan spille en adjuvans rolle i induksjon av hyperkalemi i dette tilfellet.,

I sammendraget, bedøve-nephrotoxicity og sykdommer som diabetes og andre forhold knyttet til underproduction av renin-eller aldosteron er de viktigste årsakene til hyperkalemic RTA i klinisk praksis. Det bør bemerkes at urin pH er en hjørnestein for å differensial diagnose av denne lidelsen, noe som tyder på aldosteron underskudd/motstand som en utløsende faktor når < 5.5. Klinikere må være varslet til alvorlig hyperkalemi, acidose, og hypomagnesemia som kan utvikle seg hos pasienter som gjennomgår behandling med CNIs., Dessuten, vi understreke at CNIs kombinasjon med andre legemidler som trimethoprim kan forverre hyperkalemi farlig.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert. Obligatoriske felt er merket med *