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OBEN: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.

HER2-positiver Brustkrebs kann eine Fehlbezeichnung sein, nach einem wachsenden Beweisstück, dass einer der am weitesten anerkannten Onkogene, HER2, möglicherweise nicht der Haupttreiber der Krankheit ist. Die Forschung, die von mehreren Gruppen stammt, darunter Genentech, Hersteller der vorherrschenden Anti-HER2-Behandlung, hat Forscher befragt, ob die aktuellen klinischen Richtlinien für die Klassifizierung und Behandlung von Brustkrebs möglicherweise nicht im Trend liegen., Neue Klassifizierungsschemata können diejenigen Patienten besser identifizieren, die eher von einer Anti-HER2-Behandlung profitieren, oder auf Therapien hinweisen, die wirksamer sein könnten.

die HER2-ist die Abkürzung für human epidermal growth factor receptor 2. Forscher entdeckten HER2-Brustkrebs in den 1980er Jahren. Zu viele Kopien des HER2-Gens oder dessen Überexpression schienen eine besonders aggressive Form der Krankheit zu verursachen. Ende der 90er Jahre sprang ein Medikament namens Herceptin, das auf den HER2-Rezeptor abzielte, in die Klinik über den neuen Fast-Track-Status der US Food and Drug Administration., Wie der Onkologe des Dana-Farber Cancer Institute, Harold Burstein, vor ein paar Jahren ausdrückte, war HER2-Brustkrebs, einst die am meisten gefürchtete Art der Krankheit, vor allem wegen Herceptin von „am schlimmsten zu ersten“ gegangen.

Nach der Analyse mehrerer, veröffentlichter genomischer Datensätze berichteten Forscher von Genentech, die Herceptin herstellen, 2018, dass es“ keine Beweise “ dafür gebe, dass die HER2-Amplifikation einen Brustkrebssubtyp darstellt.,

Etwa 14 Prozent der Brustkrebserkrankungen sind HER2-positiv, eine Diagnose, die weitgehend auf immunhistochemischer Färbung basiert, um einen Überfluss an HER2-Rezeptoren zu zeigen, die sich über die Membranen der Krebszellen erstrecken, wobei mehrdeutige Fälle durch Tests auf eine ungewöhnlich hohe HER2-Genkopienummer entschieden werden. Die American Society of Clinical Oncology empfiehlt Herceptin als Erstbehandlung bei HER2-positivem Brustkrebs. In den USA erhalten jedes Jahr Zehntausende von Patienten Herceptin., In letzter Zeit haben Forscher—einschließlich der Herceptin—Hersteller Genentech-jedoch begonnen, den HER2-positiven Subtyp zu überdenken.

Im HER2-zentrierten Modell von Brustkrebs treibt eine stark dysregulierte HER2-Signalisierung das unkontrollierte Zellwachstum an. HER2-positive Brustkrebsarten tragen bis zu 50 Kopien des HER2-Gens, verglichen mit nur zwei in nichtkanzerösen Zellen, und das Gen kann stark exprimiert werden, was zu HER2 – Proteinspiegeln von bis zu 40-bis 100-fach höher als normal führt.,

Aber nach der Analyse mehrerer, veröffentlichter genomischer Datensätze berichteten Forscher von Genentech im Jahr 2018, dass es „keine Beweise“ dafür gab, dass die HER2-Amplifikation (und damit der HER2-Überfluss) überhaupt einen Brustkrebs-Subtyp darstellt. Die HER2-Amplifikation an sich schien einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Expression von Genen zu haben, von denen angenommen wird, dass sie durch die HER2-Signalgebung vermittelt werden., Vielmehr war die HER2-Amplifikation mit einer Hochregulation von Genen verbunden, die durch Androgenrezeptor (AR) – Signalgebung gesteuert werden, die die Wirkung von Testosteron und verwandten Hormonen orchestriert und häufig bei Brustkrebs verstärkt wird. Diese Verbindung zwischen HER2-Amplifikation und AR-Signalisierung deutet darauf hin, dass der Androgenrezeptor eine größere Rolle bei der Krankheit spielen kann als zuvor erkannt.

Andere Forscher haben Brustkrebs in ähnlicher Weise mithilfe von Transkriptionsprofilen neu bewertet, die die Genexpression im gesamten Genom untersuchen, anstatt sich auf einzelne Gene zu konzentrieren, von denen angenommen wird, dass sie eine große Wirkung haben., Die resultierenden Subtypen erfordern eine differenziertere Sicht auf HER2 oder schließen HER2 überhaupt nicht ein.

„der gesamte Zustand der Unterteilung und Klassifizierung von Brustkrebs ist im Fluss“, sagt Larry Norton, ein medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der eine Schlüsselrolle in den klinischen Studien spielte, in denen HER2-positiver Brustkrebs als Subtyp und Herceptin als erstes Medikament zur Behandlung festgestellt wurden. „Wir sind jetzt in einer molekularen Ära, also denken wir, dass wir mehr wissen.,“

Umdenken des HER2-Brustkrebs-Subtyps

Die konventionelle Sichtweise von HER2-Brustkrebs, die die aktuelle klinische Praxis leitet, steht seit einiger Zeit unter Druck. Während die meisten Forscher davon überzeugt sind, dass HER2 ein klarer Treiber für einige Brustkrebsarten ist, kämpfte Herceptin selbst darum, HER2-positive Tumore in frühen klinischen Studien zu besiegen. „Es war die Synergie mit Paclitaxel, die das Medikament wirklich auf die Landkarte brachte“, sagt Norton, der an den frühen Studien der Kombinationstherapie beteiligt war. „Hätten wir uns auf Trastuzumab als einzigen Agenten konzentriert . . ., die Droge wäre aufgegeben worden.“

Norton war der leitende Autor der veröffentlichten Studie, die 1998 zur FDA-Zulassung von Herceptin für fortgeschrittenen Brustkrebs führte. Diese Studie zeigte jedoch nicht wirklich, dass die Kombination von Herceptin und Paclitaxel, einer Art Chemotherapeutikum, das als Taxan bekannt ist, Paclitaxel allein bei der Erhöhung des Überlebens überlegen war. Erst als die Daten mit separaten Versuchsarmen kombiniert wurden, in denen eine Nicht-Taxan-Chemotherapie mit und ohne Herceptin getestet wurde, sahen die Forscher einen statistisch signifikanten Unterschied im Überleben.,

Darüber hinaus stellten die beiden Studien, die 2006 zu Herceptins Zulassung für Brustkrebs im Frühstadium führten, später HER2 als Biomarker für die Reaktion auf das Medikament in Frage. Eine erneute Analyse einer der Studien aus dem Jahr 2007 ergab „keine statistische Wechselwirkung“ zwischen dem HER2-Status der Patienten und der Frage, ob sie von Herceptin profitierten. Eine ähnliche Neuanalyse der zweiten Studie bestätigte dieses Ergebnis: „Der Nutzen schien unabhängig“ von der HER2-Amplifikation zu sein, schrieben die Forscher in ihrem Bericht.,

Im Jahr 2000 schlug eine Gruppe der Stanford University School of Medicine mithilfe modernster Mikroarraytechnologie molekulare Subtypen von Brustkrebs vor, basierend auf der Expression von mehr als 8.000 Genen in Biopsien von 42 Patienten. Während die Forscher eine molekulare Signatur für einen HER2-basierten Subtyp identifizierten, basierte sie nicht ausschließlich auf einer Überfülle des HER2-Rezeptors oder hohen HER2-Kopierzahlen im Genom. Vielmehr verwendeten sie die Expressionsmuster von fast 500 Genen als Indikatoren für die Aktivierung des HER2-Signalwegs.,

Brustkrebsgewebe für HER2 mit Antikörperklon IHC002 gefärbt
WIKIMEDIA, IHCANTIBODY

Der neue Subtyp, den das Team später HER2-enriched (HER2E) nannte, brach die HER2-Klassifikation: Ein Tumor könnte HER2-positiv sein, basierend auf den klassischen Methoden, zeigt jedoch keine Hinweise auf HER2-vermittelte Signalaktivität auf Transkriptionsebene. Nur 47 Prozent der HER2-verstärkten Tumoren sind HER2E, eine Konkordanz, die das 2018-Papier von Genentech als „bemerkenswert schwach“ bezeichnet.,“Margaret Gatti-Mays vom National Cancer Institute schätzt, dass 30 bis 40 Prozent der als HER2E-Tumoren klassifizierten Tumoren klinisch nicht HER2-positiv sind.

Eine Reihe von Forschungsgruppen haben überhaupt keinen HER2-basierten Subtyp gefunden. In einer Arbeit von 2005 führten Richard Iggo, damals am Schweizer Institut für experimentelle Krebsforschung, und Kollegen Experimente durch, die denen ähnelten, die die molekularen Subtypen identifiziert hatten, die die Stanford-Forscher im Jahr 2000 vorgeschlagen hatten., Das Team von Iggo stellte fest, dass die zuvor entdeckte HER2-Gruppe nicht durch HER2 definiert zu sein schien, sondern durch „Gene, die aussahen, als ob sie mit der Androgensignalisierung zusammenhängen könnten“, sagt Iggo, jetzt bei INSERM und der Universität von Bordeaux in Frankreich.

In ähnlicher Weise stellten Anneleen Daemen und Gerard Manning in ihrer 2018-Studie von Genentech fest, dass AR-Aktivität ein wichtiger Teil des HER2E-Subtyps ist. „HER2-driven ist per se nicht HER2-driven. Es ist eher die Androgensignalisierung“, sagt Daemen, jetzt Leiter der translationalen Medizin bei ORIC Pharmaceuticals. „Sie haben Androgen Signalisierung, die massiv auf . . ., und das unabhängig davon, ob der HER2-angereicherte Tumor auch HER2-positiv ist oder nicht.“

Gerard Tarulli, ein endokrinologischer Forscher an der Universität von Melbourne, der nicht an der Studie beteiligt war, erklärt, dass dies daran liegen kann, dass der Androgenrezeptor eine ähnliche Rolle spielen kann wie der Östrogenrezeptor (ER), der bei der häufigsten Form von Brustkrebs das Tumorwachstum antreibt. Bei HER2E-Tumoren wird angenommen, dass die AR-Signalisierung ER als Treiber ersetzt, wobei der Androgenrezeptor „fast physisch das Vorhandensein des Östrogenrezeptors ersetzt“, sagt Tarulli.,

Iggo und seine Kollegen forderten, dass der HER2E-Subtyp in „molecular apocrine“ umbenannt wird, um eine Pathologie widerzuspiegeln, die sich stark von einem HER2-zentrierten Krankheitsmodell unterscheidet, das anscheinend Signale durch AR und möglicherweise auch andere Wege beinhaltet. „Das ist etwas enttäuschend für mich“, sagt Iggo, “ anstatt den Namen zu ändern . . . ich sagte nur „HER2-angereichert“, was die Idee fortführt, die einen biologischen Subtyp definiert.“

Daemen stimmt. „Als sie diese Subtypen ursprünglich definierten, hätten sie das Wort ‚HER2-angereichert‘ nicht verwenden sollen, weil das irreführend ist“, sagt sie., „so tief verwurzelt in der Forschung, die für Brustkrebs passiert, dass die Menschen wirklich daran festhalten. . . . Das Feld im Allgemeinen hat diese Subtypen nicht in Frage gestellt oder von ihnen so weit abgewichen, wie es in anderen Bereichen oder anderen Krebsarten der Fall ist.“Das Stanford-Team reagierte nicht auf die Bitte des Wissenschaftlers um Stellungnahme.

Welche Subtypen real sind, sei „eine sehr schwierige Frage“, sagt Tarulli., Ein kürzlich veröffentlichtes Brustkrebsschema umfasst sieben Typen, von denen drei als Teilmengen der traditionellen HER2-positiven Kategorisierung betrachtet werden könnten, während eine weitere Forschungsgruppe 10 molekulare Subtypen vorgeschlagen hat, einschließlich eines, das sich auf die HER2-Typerkrankung bezieht.

Laut Daemen wurde ihre Arbeit „von den Klinikern und den Biomarker-Wissenschaftlern, die Studien durchführten,“ bei Brust-und Magenkrebs genau verfolgt., „Ich habe damals eng mit den klinischen Teams von Genentech zusammengearbeitet, um zu sehen, ob wir erklären können, warum einige Patienten in unseren Studien beispielsweise aufgrund der AR-Expression nicht so gut auf Anti-HER2-Wirkstoffe ansprachen.“Daemen hat Genentech jedoch letzten Herbst verlassen und sagt: „Meines Wissens gibt es keine zusätzlichen Untersuchungen, die infolgedessen durchgeführt werden.“Genentech-Sprecherin Kayla Bruneau sagt, dass das Unternehmen zu diesem Zeitpunkt „keine Forscher zur Verfügung hatte, um das Papier zu diskutieren.,“

Der klinische Pfad Voraus

Für jetzt, der klinischen Praxis weiterhin unter strikter Einhaltung der HER2-positiven Subtyp als klassisch definiert. HER2-Rezeptor-Überfluss oder HER2-Amplifikation wurde „als Biomarker klinischer Wirkung für HER2-Targeting-Therapien validiert“, sagt Gatti-Mays in einer Erklärung an den Wissenschaftler per E-Mail. Aber die Vielfalt der Subtypen, die durch jüngste molekulare Analysen hervorgerufen wurde, hat das Feld für eine Schleife geworfen.,

„Wir dachten, dass es eine zugrunde liegende molekulare Eigenschaft geben sollte, die von allen HER2-positiven Brusttumoren geteilt wird, und das stellte sich als nicht der Fall heraus“, sagt Daemen. Diese Abwesenheit von HER2-bezogener Biologie bei HER2-positiven Tumoren scheint mit der Art und Weise zu kollidieren, wie gezielte Therapien, einschließlich Anti-HER2-Behandlungen, als wirksam angesehen werden, nämlich indem ein gut verstandener, krebsgesteuerter Weg unterbrochen wird.,

Wenn Sie nachweisen können, dass das Hinzufügen einer HER2-Anreicherungsanalyse in Bezug auf die klinische Entscheidungsfindung die Patientenergebnisse verbessert, muss diese Klassifizierung berücksichtigt werden.

– Gerard Tarulli, Universität Melbourne

Insbesondere HER2E gewinnt als möglicher Subtyp an Bedeutung, der für eine eventuelle klinische Verwendung in Betracht gezogen werden muss. Laut einer Metaanalyse, die Anfang dieses Jahres veröffentlicht wurde, zeigen HER2E-Patienten einen stärkeren klinischen Nutzen von Anti-HER2-Therapien als andere molekulare Subtypen., Tarulli sagt, dass die Einbeziehung von HER2E in zukünftige klinische Studien mit Anti-HER2-Therapien „viel Sinn macht, weil wir jetzt mehr über die Mechanismen verstehen, die dahinter stecken.“

Sobald klinische Versuchsdaten einlaufen, können Forscher eine fundiertere Entscheidung treffen, sagt er. „Wenn Sie nachweisen können, dass das Hinzufügen einer HER2-Anreicherungsanalyse in Bezug auf die klinische Entscheidungsfindung die Patientenergebnisse verbessert, muss diese Klassifizierung berücksichtigt werden.,“Tarulli sagt auch, dass für HER2E-Patienten „die Hemmung sowohl des Androgenrezeptors als auch von HER2 sehr sinnvoll ist und wahrscheinlich die Wirkung beider verstärken wird.“Die Autoren der Metaanalyse antworteten nicht auf eine Bitte um Stellungnahme.

Daemen ist nicht damit einverstanden, HER2E zu verwenden, um in einer klinischen Studie zu entscheiden, wer eine Anti-HER2-Therapie erhält, die herzbedingte Nebenwirkungen haben kann. „Wenn Sie Behandlungsentscheidungen auf das HER2-angereicherte Etikett eines Tumors stützen würden, würden Sie eher Patienten schaden, denen die HER2-Amplifikation fehlt.,“

HER2E ist „eine interessante Untergruppe“, stimmt Gatti-Mays zu, aber “ es sind keine Informationen über die langfristigen klinischen Ergebnisse dieser HER2E-Patienten erforderlich.“Trotzdem könnten frühere Vorstellungen wegfallen“, sagt er. „Die vereinfachte Vorstellung-HER2 ist ein Signalmolekül, du blockierst, stoppst die Signalisierung, also bekommst du Apoptose, anstatt in die Zellteilung zu gehen— alles macht Sinn, aber es könnte falsch sein.“

Robert Fortner ist ein freier Journalist mit Sitz in Portland, Oregon. Mailen Sie ihm an [email protected] oder folgen Sie ihm auf Twitter @robertfortner1.

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