Medikamentöse Behandlung von zerebralem Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung nach Aneurysmen

Eine umfangreiche Literaturrecherche in der PubMed -, Embase-und SciFinder-Datenbank wurde ohne sprachliche Einschränkungen unter Verwendung der folgenden Begriffe durchgeführt: (zerebraler Vasospasmus) UND (Aneurysma Subarachnoidalblutung) UND (Arzneimittel ODER Arzneimittel ODER Pharmakon) UND (Überprüfung ODER tierexperimentelle ODER klinische Studie)., Gegenwärtig wurden die häufigsten Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung von zerebralen Vasospasmen in die folgenden Medikamente eingeteilt: Calciumkanalblocker, Fasudil, Magnesium, Statine, Hormone, Phosphoiesterase-Inhibitor, Endothelin-1-Antagonisten, Stickoxid, Heparin und Fibrinolyse.

Calciumkanalblocker (CCB)

Nimodipin

Nimodipin ist ein Dihydropyridin-Mittel, das spannungsabhängige Calciumkanäle blockiert und eine dilatatorische Wirkung auf die arterielle glatte Muskulatur hat. Es ist das einzige von der FDA zugelassene Mittel für Vasospasmus mit einer Halbwertszeit von etwa 9 h., Seine positive Wirkung auf CVS beruht höchstwahrscheinlich auf seinen neuroprotektiven Eigenschaften im Vergleich zur arteriellen Entspannung der glatten Muskelzellen . Nimodipin kann günstige Ergebnisse bei angiographischem Ansprechen und klinischen Ergebnissen sowie bei niedriger Komplikationsrate erzielen. Darüber hinaus kann Nimodipin das Risiko einer sekundären zerebralen Ischämie nach aneurysmatischen Blutungen verringern., Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nimodipin wurde kürzlich in einer 2011 durchgeführten Metaanalyse gezeigt, in der die Verabreichung von Nimodipin zu einer signifikanten Prävention von CVS nach Aneurysma-Ruptur beigetragen hat (p < 0.00001) .

Die orale Verabreichung von 60 mg Nimodipin alle 4 Stunden über einen Zeitraum von 21 aufeinanderfolgenden Tagen wird von den aktuellen Richtlinien der American Stroke Association empfohlen . Einige Experten haben vorgeschlagen, das Schema von 30 mg oral Nimodipin alle 2 h ist förderlicher Vasospasmus zu lindern, vor allem für die Patienten mit niedrigem Blutdruck ., Aber seine Effizienz und Sicherheit muss bewertet werden. Intra-arterielle (IA) Nimodipin-Infusion ist eine wirksame und sichere Behandlung für symptomatische CVS . Im Jahr 2009 zeigte eine prospektive randomisierte klinische Studie keinen Unterschied in der Ischämie Prävention und Prognose Verbesserung zwischen intravenöser (IV) und oraler Verabreichung von Nimodipin . Im Jahr 2011 Onal et al., führte ein Experiment an Kaninchen durch, um die vergleichenden Wirkungen von Nimodipin zu untersuchen, das über mehrere Wege verabreicht wurde, und ihre Studie zeigte, dass die selektive IA-Verabreichung von Nimodipin und die intrathekale Injektion (IT) von Nimodipin bei chronischem Vasospasmus nach SAH besser waren als IV und orale Verabreichung.

Kürzlich zeigte eine Gruppe randomisierter kontrollierter Experimente, dass die topische Verabreichung von Nimodipin den zerebralen Blutfluss (CBF) nach SAH nicht signifikant verbesserte ., Diese Ergebnisse stimmten nicht mit unseren vorherigen Daten überein, die zeigten, dass die topische Verabreichung von Nimodipin die CVS nach aSAH, das durch transkraniellen Doppler (TCD) nachgewiesen wurde, signifikant linderte.

Während der eigentlichen klinischen Praxis haben wir Nimodipin zur Behandlung von aSAH verwendet, was bei Gefäßkrämpfen üblich war. Das ungelöste Problem besteht darin, zu bestimmen, wie Nimodipin die aSAH-Ergebnisse und seinen Mechanismus zur Begrenzung der verzögerten zerebralen Ischämie (DCI) verbessert. In Zukunft ist mehr Grundlagenforschung erforderlich, um den Mechanismus von Nimodipin zu klären.,

Nicardipin

Nicardipin ist ein Dihydropyridin, das selektiv den Calciumionenzufluss in die glatte Muskulatur hemmt, was ein starkes blutdrucksenkendes Medikament ist. Aufgrund der regionalen Selektivität der zerebrovaskulären glatten Muskulatur wurde Nicardipin auch bei der Behandlung von Vasospasmen nach aSAH untersucht. Frühere Studien zeigten jedoch, dass Nicardipin bei Patienten mit CVS mit einem schlechten Ergebnis und einer schlechten Mortalität in Verbindung gebracht werden kann .,

IA Nicardipin wird am häufigsten bei der Behandlung von CVS nach Subarachnoidalblutung (SAH) verwendet, was auch verschiedene Komplikationen mit sich bringt, einschließlich Lungenödem, anhaltender Hypotonie und Nierenversagen. Interessanterweise ist seine Verwendung in der klinischen Praxis angesichts der durch Nicardipin verursachten Komplikationen und der Ergebnisse vieler Studien, dass Nicardipin die schlechten Ergebnisse von CVS nicht verbessert, umstritten. Es sollte vorsichtig sein, IA Nicardipin als Behandlung von Vasospasmus zu verwenden, und Ärzte sollten bereit sein, die möglichen schweren Nebenwirkungen zu verwalten.

2005, Hoh et al., zeigte eine signifikante Verbesserung in TCD-Geschwindigkeitsstudien (p < 0.01) und verbesserte klinische Ergebnisse bei 42% der Patienten vier Tage nach IA Nicardipin-Behandlung, und es wurden keine medikamentösen Komplikationen berichtet. Eine aktuelle Metaanalyse von Huang et al. es wurde vorgeschlagen, dass das Risiko für schlechte Ergebnisse (Tod, vegetativer Zustand oder Abhängigkeit) durch Nicardipin bei Patienten nach Aneurysma-SAH verringert wurde .

Nicardipin ist ein Dihydropyridin – Typ-CCB der zweiten Generation, das vor etwa 30 Jahren entwickelt wurde., Daher kann Nicardipin aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaft und eines besonderen zerebrovaskulären Profils als präventiver Faktor des CVS in der Neuroprotektion wirken . In Anbetracht der individuellen Unterschiede der Patienten und der Hypotonie-Komplikation ist die klinische Anwendung von Nicardipin jedoch immer noch begrenzt. Daher sind zusätzliche große Phase-III-Studien erforderlich, bevor dieser therapeutische Ansatz in den Routineeinsatz eingeführt werden kann. Eine Änderung der vorgestellten Schlussfolgerung kann nach Veröffentlichung der prospektiven multizentrischen klinischen Studien gerechtfertigt sein.,

Verapamil

Wie Nimodipin blockiert das CCB Verapamil auch den spannungsgesteuerten Calciumzufluss in die glatten Muskelzellen der Arterie. Verapamil wurde jedoch nach den Literaturen lange Zeit zur Behandlung von Koronarvasospasmus eingesetzt. Seine Verwendung bei der Behandlung von refraktärem Koronarspasmus ist sicher und wirksam, was auch in Bezug auf Verfügbarkeit und niedrigen Preis vorteilhaft ist . Alana et al., prospektiv untersuchten die Probanden mit Vasospasmus, der für die zerebrale Angiographie mit möglicher IA-Injektion von Verapamil geplant war, und ihre Ergebnisse widerlegten frühere Berichte, die darauf hindeuteten, dass IA Verapamil nicht mit systemischen hämodynamischen Wirkungen assoziiert war. Mikeladze et al. berichtete über einen weiblichen Fall mit selektiver IA-Verabreichung von Verapamil zur Behandlung von CVS nach schwerer Subarachnoidalparenchymblutung aufgrund des Bifurkationsaneurysmas der inneren Halsschlagader, und das Ergebnis zeigte gute klinische Ergebnisse.

Obwohl Verapamil ein CCB ist, ist es nicht selektiv für das zerebrale Gefäßsystem., Es gibt eine Kontroverse über die systemischen hämodynamischen Wirkungen von IA Verapamil. Einige Studien haben keine Wirkung von IA verapamil auf systemischen Blutdruck oder Herzfrequenz angezeigt . Im Gegensatz dazu, Stuart et al. haben eine signifikante Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks mehrere Stunden nach IA-Injektion von Verapamil in ihrer retrospektiven Studie gezeigt . Obwohl die IA-Verabreichung von Verapamil CVS theoretisch lindern kann, ist seine klinische Anwendung begrenzt. Darüber hinaus ist die Dauer der pharmakologischen Wirkungen von IA Verapamil auf die Hirndurchblutung unbekannt., Mehr Forschung ist erforderlich, um seine Vorteile bei der Verhinderung verzögerter ischämischer neurologischer Defizite (DINDs) nach SAH zu bewerten.

Fasudil

Fasudil-Hydrochlorid ist ein Rho-kinase-inhibitor, der hat hemmende Wirkung auf die protein-Phosphorylierung. Es wurde berichtet, dass verschiedene Proteinkinasen, wie Proteinkinase C, Light Chain Kinase und Rho-Kinase, eine kritische Rolle im Signaltransduktionsweg von CVS spielen können . Dadurch wird Fasudil zu einem einzigartigen und wirksamen Anti-CVS-Effekt beigetragen, ohne den Blutdruck signifikant zu senken., Präoperativ prophylaktische Verwendung von Anti-Krampf-Medikamente reduziert signifikant intraoperative und postoperative Komplikationen .

Juan Liu et al. untersuchte die Rolle von Fasudil bei der Verhinderung von CVS bei der extrakraniellen Carotis – Arterienstenting. Sie analysierten retrospektiv 178 Patienten mit einseitiger Carotis-Angioplastie und Stenting (CAS), denen während der perioperativen Phase IV Fasudil-Hydrochlorid verabreicht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass lokale CVS bei 80,9% Patienten fehlte, asymptomatischer Vasospasmus bei 17,4% Patienten und symptomatischer Vasospasmus bei 1,7% Patienten über DSA-Bildgebung beobachtet wurde.,

Shin-ichi Satoh et al. benutztes Hunde – und Rattenmodell, um die Wirkung von Fasudil bei der Behandlung von Vasospasmus zu überprüfen und die Wirksamkeit zu beweisen. Es wurde vorgeschlagen, dass Hydroxyfasudil zur Wirksamkeit von Fasudil zur Vorbeugung von CVS und Hyperviskosität beigetragen wurde, und der potenzielle Nutzen von Hydroxyfasudil als Therapeutikum für Patienten mit SAH wurde ebenfalls vorgeschlagen. Jedoch, Naraoka M et al., mit dem Doppelblutungskaninchenmodell wurde untersucht, ob die Kombinationsbehandlung, bestehend aus Pitavastatin als Inhibitor von RhoA und Fasudil als Inhibitor der Rho-Kinase, CVS verhinderte. Und die Ergebnisse zeigten, dass die Querschnittsfläche der Basilararterie nur durch die Kombinationsbehandlung signifikant erhöht war und die getrennte Anwendung von Fasudil oder Pitavastatin keine signifikante Wirkung hatte.

Liu Guang Jian et al., führte eine systematische Bewertung und Metaanalyse zu Fasudil durch, die zeigte, dass das Auftreten von CVS und Hirninfarkt durch Fasudil bei SAH-Patienten stark reduziert wurde und die klinischen Ergebnisse der Patienten (wie von der Glasgow Outcome Scale bewertet) signifikant verbessert wurden. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Proben und Studien erfordert die Schlussfolgerung noch eine weitere Überprüfung durch große randomisierte kontrollierte klinische Studien.

Magnesium

Magnesiumsulfat wird zuerst bei präeklamptischen schwangeren Frauen verwendet, um glatte Muskelkontraktionen der Gebärmutter zu reduzieren., Es ist ein nicht wettbewerbsfähiger Calciumantagonist mit mehreren wichtigen vaskulären und potenziell neuroprotektiven Wirkungen . Magnesium hat die Wirkung der Vasodilatation, indem es den spannungsabhängigen Calciumkanal blockiert und die Glutamatfreisetzung sowie den Eintritt von Kalzium in die Zelle verringert . Darüber hinaus dämpft Magnesium auch die Wirkung verschiedener potenter Vasokonstriktoren wie Endothelin 1 und blockiert die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies .,

Diese potenziellen Auswirkungen von Magnesium auf die Vasodilatation und den daraus resultierenden Neuroprotektion haben einige Forscher dazu veranlasst, die Rolle von Magnesium bei der Prävention von CVS und DCI nach SAH zu untersuchen. Die Aufrechterhaltung eines normalen Magnesiumspiegels ist vernünftig, aber die Verwendung einer kontinuierlichen Magnesiuminfusion scheint nicht durch die Beweise gestützt zu werden . Eine veröffentlichte Studie zeigte einen Trend zu einem Anstieg des Prozentsatzes der Patienten, die günstige neurologische Ergebnisse in der Magnesiumsulfatgruppe erzielten ., Im Jahr 2013 zeigte eine Metaanalyse jedoch , dass Magnesium die Wahrscheinlichkeit guter neurologischer Ergebnisse nicht erhöhte (Risikoverhältnis , 1,02; 95% Konfidenzintervall, 0,97-1,07; P = .49; 12 Studien, n = 2345) oder verringern Sie das Risiko eines Hirninfarkts . Kürzlich zeigte eine weitere randomisierte kontrollierte Studie, dass die Patienten mit einer höheren Magnesiumkonzentration im Serum eine verringerte Inzidenz von Vasospasmus aufwiesen, die durch Angiographie angezeigt wurde, aber statistisch nicht signifikant war .

Die Wirkung von Magnesiumsulfat bei der Behandlung von aASH ist nicht eindeutig., Frühe Studien haben gezeigt, dass Magnesiumsulfat zu besseren Ergebnissen von aASH beigetragen wird, aber die jüngsten Studien zeigen, dass Magnesiumsulfat Behandlung keine signifikante Wirkung hat. Daher weitere Forschung mit Schwerpunkt auf klinische Wirkung, Dosierung und Nebenwirkungen, etc., ist in der Zukunft erforderlich.

Statine

Statine wurden 1971 in Japan von Kuroda und Akira entdeckt . Das ursprüngliche Ziel war es, mikrobielle Metaboliten zu isolieren, die in der Lage sind, die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) – Reduktase, das Hauptenzym, das für die Synthese von Cholesterin verantwortlich ist, zu hemmen., Später fanden einige Autoren Statine hatte nicht nur cholesterinsenkende Wirkung, sondern auch einige pleiotrope Wirkungen (zB., downregulation der Entzündung, Upregulation der endothelialen und Stickoxid-Synthese). Statine sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die eine wichtige Rolle bei der Vasospasmaprävention zu spielen scheinen. Der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus von Statinen beinhaltet die Induktion von NO-Signalwegen und die Erweiterung von Hirngefäßen, wodurch der zerebrale Blutfluss verbessert wird .,

Im Jahr 2005 zeigten zwei kleine randomisierte placebokontrollierte Studien mit insgesamt 119 Patienten, die entweder Pravastatin oder Simvastatin erhielten, eine Verringerung der Hirnarterienverengung, weniger verzögerte zerebrale ischämische Ereignisse und eine Verbesserung der funktionellen Patientenergebnisse. DINDs waren bei Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, signifikant reduziert. Obwohl viele Studien gezeigt haben, dass eine frühzeitige Statinbehandlung für CVS wirksam ist, ist ihre breite Anwendung in der klinischen Praxis umstritten., Im Jahr 2010 zeigten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie mit Simvastatin und eine systematische Überprüfung keine signifikant positive Wirkung von Statinen bei Patienten mit aSAH . Im Jahr 2013 zeigte eine weitere Studie, dass Simvastatin einen Nutzen bei der Verringerung des klinischen Vasospasmus und der Mortalität sowie bei der Verbesserung der funktionellen Ergebnisse hatte, aber statistisch nicht signifikant war . Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse für Patienten mit SAH zeigt keine Vorteile von Statinen-Verwendung zur Verringerung der Inzidenz von Vasospasmus, die sich stark von den Ergebnissen früherer Metaanalysen unterschied ., Ob jedoch eine Statintherapie nach Subarachnoidalblutung Vasospasmus wirksam ist oder nicht, bleibt zu bestätigen.

Hormone

Erythropoietin (EPO)

EPO ist ein 165-Aminosäure sialoglycoprotein. Es gibt nur wenige Studien zur EPO-Behandlung in aSAH, und die meisten zielen auf eine Anämie-Behandlung nach SAH ab. Frühe Tierstudien und In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass EPO eine neuroprotektive Rolle bei zerebraler Ischämie spielt .

Es hat sich eine wachsende Zahl von Beweismitteln für den Einsatz des EPA in der Verwaltung von Lebensläufen angesammelt., Der Mechanismus der EPO-Wirkung zur Verringerung des Auftretens von Vasospasmen bleibt jedoch wenig verstanden. Verschiedene Mechanismen wie Entzündungsbegrenzung, Apoptose-Hemmung, oxidative Schadensbegrenzung und Neurogenese-Upregulation wurden postuliert, um die neuroprotektive Wirkung von EPO zu erklären .

Im Jahr 2010 ergab eine Überprüfung, dass die Verwendung von EPO die Inzidenz von Vasospasmen nach SAH nicht unbedingt verringern kann, aber es kann die Schwere und das mögliche Ergebnis verringern ., Im Jahr 2013 deutete eine randomisierte kontrollierte Tierstudie darauf hin, dass eine rechtzeitige EPO-Anwendung in SAH ausreichte, um verzögerte proximale CVS zu verhindern, aber die Dosen reichten nicht aus, um die Mikrozirkulation zu verbessern oder eine direkte neuroprotektive Wirkung zu zeigen .

Die EPO-Behandlung in Lebensläufen nach SAH bleibt nach wie vor auf Tierversuchsniveau, und eine große Anzahl prospektiver klinischer Studien fehlt. Obwohl die Anzahl der untersuchten Patienten geringer ist, kann dieser Behandlungsansatz in der akuten Phase von aSAH eine vielversprechende Option sein.,

Östrogen

Östrogen, speziell 17β-Estradiol (E2), besitzt starke vasodilatatorische, entzündungshemmende und neuroprotektive Eigenschaften. Obwohl seine derzeitige Verwendung weiterhin auf In-vivo-Tiermodelle experimenteller SAH beschränkt ist, hat E2 potenzielle therapeutische Implikationen für die Verbesserung der DINDs, die Aneurysma-SAH folgen . Abgeleitet von Cholesterin ist E2 ein starker Vasodilatator mit dem Potenzial, die Vasokonstriktion, die in CVS auftritt, zu verhindern oder umzukehren., Einige Experimente haben gezeigt, dass Östrogen die Vasodilatation durch drei Mechanismen fördert: (1) Abschwächung der Aufwärtsregulation von Endothelin-1-Rezeptoren nach SAH wie oben zitiert; (2) Induzieren der Aufwärtsregulation von Calciumionenkanälen vom L-Typ glatter Muskelzellen; (3) Verringerung der SAH-induzierten induzierbaren Stickoxid-Synthase (iNOS) – Expression und der normalen endothelialen Stickoxid-Synthase (eNOS) – Expression .,

Es wird vorgeschlagen, dass E2 neuroprotektive Eigenschaften wie folgt aufweisen kann: (1) E2 verringert die Expression des kritischen proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktora(TNFa) durch Verringerung der Aktivität der c-JunN-terminalen Kinase (JNK); (2) E2 erhöht die Expression des Antioxidans Thioredoxin (Trx) auf cGMP-abhängige Weise . Trx verringert Oxidationsschäden und hemmt Apoptose; (3) Neuroglobin (Ngb) ist ein Protein, das die neuronale Sauerstoffhomöostase reguliert, indem es an Sauerstoff mit einer höheren Affinität als Hämoglobin bindet ., Kürzlich fanden wir heraus, dass Ngb in Neuronen von entscheidender Bedeutung für hormoninduzierte antiapoptotische Wirkungen gegen H2O2-Toxizität war, die das Gehirngewebe vor oxidativen entzündlichen Verletzungen schützen können , während E2 die Ngb-Expression erhöhte.(4)Es wurde festgestellt, dass E2 antiapoptotische Wirkungen durch Hochregulierung des Adenosin-A2a-Rezeptors (A2aAR) und der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (ERK1/2) ausübt .(5)Die aktuellen In-vivo-Beweise von Kao et al. impliziert Akt-Signalweg in E2-vermittelte Neuroprotektion.,

Östrogen besitzt starke vasodilatatorische, entzündungshemmende und neuroprotektive Eigenschaften, aber seine derzeitige Verwendung in CVS bleibt auf Tiermodelle experimenteller SAH beschränkt. E2 wurde erfolgreich in der klinischen Behandlung von CVS und DCI nach SAH verwendet, aber viele klinische Studien sind auch erforderlich, um robuste Beweise zu liefern .

Phosphodiesterase-Inhibitoren

Milrinon

Milrinon ist ein Phosphodiesterase-III-Inhibitor, der zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP) – Pfade mit sowohl inotropen als auch vasodilatatorischen Wirkungen beeinflusst., Seine erste Anwendung in CVS nach intrakranieller Aneurysma-Ruptur stammt aus dem Jahr 2001 . IA Milrinon ist eine sichere und wirksame Behandlung von CVS nach aSAH. Eine Studie, in der die Wirkungen von Milrinon bei 14 Patienten untersucht wurden, berichtete über eine signifikante Verbesserung des Vasospasmus, die durch angiographische Kontrolle beurteilt wurde (p < 0.0001) .

Der spezifische Mechanismus von Milrinon ist unklar. Viele Autoren sind sich einig, dass es die zerebrale Mikrozirkulation verbessern kann, ohne das Herzzeitvolumen zu verändern. Einige Autoren schlagen auch vor, dass Milrinon entzündungshemmend wirkt, um CVS zu lindern . Saurabh et al., berichtete über einen Patienten mit schwerem Vasospasmus, der mit kontinuierlicher IA-Verabreichung von Nimodipin in Kombination mit Milrinon behandelt wurde, und es wurde ein hervorragendes Ergebnis erzielt. Daher schlugen sie vor, dass eine höhere Dosis dieser Medikamente verwendet werden könnte, um schwere CVS wirksam zu kontrollieren.

Obwohl gezeigt wurde, dass die kontinuierliche IA-Injektion von Milrinon, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln, bei der Linderung von CVS wirksam ist, macht die Nebenwirkung von Hypotonie ihre klinische Anwendung sehr begrenzt. Dieses Risiko soll die günstige vasodilatatorische Wirkung auf den zerebralen Blutfluss vereiteln., Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, welche Dosis für Patienten sicher und am effektivsten ist.

Papaverin

Wie Milrinon ist Papaverin ein Phosphodiesterasehemmer. Die Verwendung von Papaverin als Vasodilatator wurde durch die Beobachtung während der Operation angeregt, dass Papaverin, wenn es direkt auf die Arterienwand aufgetragen wurde, den arteriellen Vasospasmus während der Aneurysma-Operation linderte. Papaverin ist seit langem in vielen vasodilatatorischen Therapieverfahren weit verbreitet., In der gegenwärtigen klinischen Praxis wird es jedoch selten verwendet, wenn Bedenken hinsichtlich einer möglichen Neurotoxizität bestehen, einschließlich vorübergehender oder permanenter monokularer Blindheit, Mydriasis, vorübergehender Hemiparese, Anfällen, Nekrose der grauen Substanz, Herzfunktionsstörungen, Atemstillstand , erhöhtem intrakraniellen Druck und irreversiblen Hirngewebsschäden . Die IV-Verabreichung von Papaverin ist für CVS aufgrund seiner vasodilatatorischen Wirkung auf das periphere Gefäßsystem und der vorübergehenden Wirksamkeit nicht günstig .

Komplikationen von Papaverin machen seine Verwendung in der klinischen Praxis sehr begrenzt., Da Papaverin Spasmen offensichtlicher lindert, verwenden einige Chirurgen es immer noch, um CVS während der Operation zu erleichtern. Zukünftige klinische Verwendung von Papaverin zur Behandlung von CVS und welche Dosis von Papaverin seine Wirkung mit minimalen Komplikationen maximieren kann, bedarf noch weiterer Forschung.

Cilostazol

Cilostazol ist ein anti-Thrombozyten-Medikament. Es hemmt die Phosphodiesterase-Aktivität der glatten Blutplättchen-und Gefäßmuskulatur und erhöht dadurch die thrombozytenhemmende Wirkung und die vasodilatatorische Wirkung der cAMP-Konzentration. Niu et al., führte eine systematische Überprüfung und Metaanalyse zur Behandlung von aSAH-Patienten durch und stellte fest, dass Cilostazol die Rate symptomatischer CVS signifikant verringerte (p < 0.001), schwere CVS (p = 0.007), CVS-bedingte zerebrale Infarkte (p = 0.001) und schlechte Ergebnisse, definiert als modifizierter Rankin-Scale-Score von mindestens 3 bei der Nachuntersuchung (p = 0.011). Basierend auf dieser Metaanalyse scheint Cilostazol die CVS-bedingte Morbidität nach aSAH zu reduzieren, ohne die Mortalität zu beeinträchtigen.

Cilostazol lindert CVS, aber der spezifische Mechanismus ist unklar., Die Wirkung wird unterstützt durch Shimamura et al.Studie, in der Cilostazol verwendet wird, um phänotypische Transformation von glatten Muskelzellen (SMC) zusammen mit den erforderlichen experimentellen Beweisen zu verhindern.

Um CVS in seiner Komplexität zu erobern, ist es notwendig, seinen allgemeinen, zugrunde liegenden Mechanismus aufzuklären. Darüber hinaus sind Studien mit längeren Nachuntersuchungen und detaillierteren Funktionsmessungen erforderlich, um die Wirkung von Cilostazol auf neurokognitive Ergebnisse nach aSAH zu bestimmen.,

Endothelin-1-Antagonisten: Clazosentan

Es ist allgemein anerkannt, dass die Wechselwirkung zwischen ET-1 und NO für die Aufrechterhaltung einer adäquaten zerebralen vaskulären Dilatation und eines ausreichenden zerebralen Blutflusses während der Asah von entscheidender Bedeutung ist . Clazosentan ist eines der vielversprechendsten pharmakologischen Mittel zur Vorbeugung oder Umkehrung von CVS. Tierstudien haben gezeigt, dass Clazosentan ein kompetitiver Endothelin-1-Rezeptorantagonist ist . Es wird berichtet, dass Clazosentan CVS verhindert und die Ergebnisse von aSAH dosisabhängig verbessert .

Im Jahr 2013, Shen et al., untersucht, ob die Behandlung mit Clazosentan nach aneurysmalem SAH die Inzidenz von DINDs und DCI signifikant reduzierte und die Ergebnisse in einer Metaanalysestudie verbesserte. Die Ergebnisse zeigten, dass clazosentan Behandlung nach aneurysmatischer SAH deutlich reduziert die Inzidenz des Vasospasmus-related DINDs und DCI. Anschließend behauptete jedoch eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, dass Clazosentan die Mortalität/Vasospasmus-bedingte Morbidität nicht signifikant verringerte und schlechte funktionelle Ergebnisse bei Patienten mit Aneurysma-SAH, die sich einem chirurgischen Clipping unterziehen, erhöhte.,

Als Behandlung von CVS nach aSAH ist Clazosentan immer noch umstritten, und es gibt noch einen langen Weg für seinen breiten Einsatz in der klinischen Praxis. Weitere Studien sind erforderlich, um die Dissoziation zwischen Vasospasmus-bedingter Morbidität und Ergebnissen aufzuklären.

Stickoxid (NO)

NO ist ein wichtiges Signalmolekül bei der Regulation des zerebralen Blutflusses. Reduziertes NO in Blut und Liquor cerebrospinalis ist ein möglicher Mechanismus, der CVS zugrunde liegt., Hämoglobin, das nach einer aneurysmalen Ruptur freigesetzt wird, hemmt die NO-Produktion durch endotheliale NO-Synthase und verringert die NO-Konzentration für glatte Muskelzellen, was zu einer Vasokonstriktion führt . Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein von Hämoglobin und seinen Abbauprodukten die Signalübertragung zwischen dem vaskulären Endothel und der darunter liegenden glatten Muskelschicht stört . Es wurde gezeigt, dass NO einen potenten endogenen Vasodilatator darstellt, der direkt auf glatte Gefäßzellen einwirkt und eine vaskuläre Entspannung verursacht . Darüber hinaus hat NO auch eine neuroprotektive Funktion .,

Frühere Studien haben gezeigt, dass Abnahme der Zerebrospinalflüssigkeit KEINE Metaboliten innerhalb von 10 min nach aSAH beobachtet, die mit Vasokonstriktion verbunden ist . Es wird angenommen, dass dies sekundär zur Zerstörung der Stickoxid-Synthase-NOS-Funktion durch Hämoglobin ist. Eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit wird auch durch die Reaktion von zerebralen NO-und Superoxidanionen zur Herstellung von Peroxynitrit verursacht .,

Trotz der Kontroversen über KEINE Funktionsstörung nach aSAH haben tierische Beweise gezeigt, dass eine Erhöhung des zerebralen NO-Spiegels entweder direkt mit inhalativem NO oder indirekt mit NO-Spendern neuroprotektive Wirkungen hat. In Zukunft sind prospektivere randomisierte kontrollierte Experimente erforderlich, und es ist eine eingehendere Forschung zur klinischen Anwendung von NO erforderlich, um eine zuverlässigere Grundlage für seine klinische Anwendung zu schaffen.,

Heparin

Heparin ist ein Pleiotropikum, das viele Wirkungen auf antagonisierende molekulare Mechanismen sekundärer Hirnverletzungen nach aSAH hat, einschließlich Endothelin-vermittelter Vasokonstriktion, Aktivität freier Radikale und antifibrotischer Wirkungen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass eine niedrig dosierte intravenöse Heparin-Infusion bei Patienten mit aSAH das Auftreten von symptomatischen Vasospasmen und Infarkten mit hoher Sicherheit und Wirksamkeit verringern kann ., Ein doppelblinder, randomisierter Vergleich von Enoxaparin mit Placebo hat gezeigt, dass Enoxaparin CVS und Ischämie nach SAH reduzieren kann (Hunt Hess Grade I − III) . Es sind jedoch weitere Studien zur Dosis-und Sicherheitsbewertung von Heparin nach aSAH erforderlich, um verwandte Komplikationen zu reduzieren oder zu verhindern und die Ergebnisse zu verbessern.

Fibrinolyse

Der Schweregrad von CVS kann mit dem Volumen und der Verteilung der Subarachnoidalgerinnsel zusammenhängen. Die intraventrikuläre Fibrinolyse wurde seit Anfang der 1990er Jahre klinisch auf eine schnellere Clearance von Subarachnoidalgerinnseln getestet., Die intrazisternale Verabreichung von niedrig dosiertem rt-PA zur Vorbeugung von CVS nach SAH hat sich als sicher und wirksam erwiesen . Kürzlich wurde eine randomisierte, offene Phase-II-Studie zur gleichzeitigen niederfrequenten Kopfbewegungstherapie und intraventrikulären rt-PA bei Patienten nach chirurgischer oder endovaskulärer Behandlung von aSAH mit wirksamer Subarachnoidalgerinnselreduktion verabreicht trotz einer schlechten Wirkung auf radiologischen Vasospasmus, Hirninfarkt oder neurologisches Ergebnis ., Obwohl die Clearance von Subarachnoidalgerinnseln zur Vorbeugung von CVS akzeptiert wurde, muss die optimale Verabreichung und Dosierung von Fibrinolyse noch festgelegt werden.

CVS ist eine potenziell verheerende Komplikation, die bei fast der Hälfte der Patienten auftritt, die innerhalb der ersten 24 h nach aSAH aus einem zerebralen Aneurysma überleben. Nachfolgende DCI und / oder DINDs tragen zum Tod dieser Patienten bei. Frühe Prävention und / oder Behandlung von CVS sind sehr wichtig., Gegenwärtig gibt es viele CVS-Medikamente, einschließlich Kalziumkanalblocker, Phosphodiesterasehemmer, Endothelinantagonist-1, Hormone, Stickoxidpräparate usw. Die Verabreichung ist auch vielfältig, einschließlich oraler, intraarterieller Injektion, intravenöser Injektion, intrathekaler Injektion usw. Die orale Verabreichung von Nimodipin ist jedoch immer noch ein gültiger Ansatz für die Behandlung von CVS, das auch das einzige von der FDA zugelassene Mittel zur Behandlung von Vasospasmus ist. Die Pathogenese von CVS ist ein komplexer Prozess, der noch nicht sehr klar ist. Somit ist die Behandlung relativ schwierig., Während der klinischen Praxis verwenden Kliniker selten ein einzelnes Medikament, und die kombinierte Verwendung von zwei oder mehr Medikamenten ist häufiger. Die transluminale Ballonangioplastie ist wahrscheinlich eine dauerhaftere Intervention, und die hintere Hirnarterie kann auch einer Angioplastie zugänglich sein. Angioplastie sollte als ergänzende Wahl zur intraarteriellen Vasodilatatortherapie angesehen werden; Angioplastie sollte für proximale Gefäße reserviert werden und Vasodilatatortherapie ist nützlicher für distale oder diffuse Krankheit., Obwohl diese verfügbaren IA-Vasodilatatoren den Gefäßdurchmesser erhöhen können, fehlen immer noch überzeugende Beweise für eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse der Patienten.

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