Protein Kinase A

VIVO Patofysiologi

Andre Emner

Protein Kinase A

Ligesom andre protein kinaser, protein kinase A (også kendt som cyklisk AMP-afhængige protein kinase eller En kinase) er et enzym, der er kovalent pryder proteiner med fosfat grupper. Den unikke egenskab ved proteinkinase A er, at dens aktivitet reguleres af svingende niveauer af cyklisk AMP i cellerne (dermed dets alias som den cykliske AMP-afhængige proteinkinase)., Dette en .ym fungerer således som end effector for en række hormoner, der arbejder gennem en cyklisk AMP signalering vej. For at sige det på en anden måde er proteinkinase A i sidste ende ansvarlig for i det væsentlige alle de cellulære reaktioner på grund af det cykliske AMP second messenger-system.

struktur

proteinkinasen a holoen .ym er en heterotetramer sammensat af to typer underenheder:

  • katalytisk underenhed: denne underenhed indeholder en .ymets aktive sted. Det indeholder også et domæne, der binder ATP (kilden til fosfat) og et domæne, der binder den regulatoriske underenhed.,
  • regulatorisk underenhed: to molekyler af denne underenhed binder hinanden i en anti-parallel orientering for at danne en homodimer; for type I-underenheder (se nedenfor) er denne binding kovalent via disulfidbindinger. Denne underenhed har også to domæner, der binder cyklisk AMP, et domæne, der interagerer med en katalytisk underenhed, og et “auto-hæmmende” domæne, der tjener som et substrat eller pseudosubstrat for den katalytiske underenhed. Regulatoriske underenheder kan også have biologisk aktivitet, der adskiller sig fra deres rolle i modulering af katalytisk underenhedsaktivitet.,

regulatoriske underenheder findes i to hovedformer, RI og RII, hvor hver form har to undertyper betegnet alfa og beta. Hver af de fire isotyper af den regulatoriske underenhed kodes af et andet gen. Derudover er der identificeret tre isotyper af den katalytiske underenhed (alfa, beta og gamma). De forskellige isotyper har en tendens til at have forskellige fordelinger inden for celler og mellem væv. Type i-en .ymer bebor cytoplasmatiske, opløselige fraktioner af cellen, mens type II-en .ymer har tendens til at forbinde med cellulære membraner.,

Regulering af Aktivitet

Intracellulære koncentration af cyklisk AMP giver den mest grundlæggende kontrol over aktiviteten af protein kinase A:

  • cyklisk AMP, Når niveauet er lavt, katalytiske enheder er bundet til en regulatoriske subunit-dimer og er inaktive.
  • efterhånden som koncentrationen af cyklisk AMP øges, binder den sig til regulatoriske underenheder, hvilket fører til en allosterisk ændring i konformation, der forårsager frigørelse af de katalytiske underenheder.
  • frie katalytiske underenheder er aktive og begynder at phosphorylere deres mål.,

Protein kinase A fungerer ofte på meget diskrete domæner i cellerne. Sådanne rumlige målretning resultater fra interaktion af type i regulatoriske underenheder med proteiner kaldet A kinase forankring proteiner (AKAPs). Et stort antal forskellige AKAPs er blevet identificeret og vist at colocalisere proteinkinase A til nogle af dets specifikke substrater, herunder ionkanaler, cytoskeletale elementer og centrosomer., I nogle tilfælde binder AKAPs også andre molekyler involveret i den cykliske AMP-signalvej, herunder forskellige phosphodiesteraser, som ødelægger cyklisk AMP. Ved at sekvestrere både proteinkinase A og et en .ym, der i sidste ende forvandler det til bestemte placeringer, kan phosphoryleringshændelser kontrolleres meget omhyggeligt.

aktiviteten af proteinkinase a moduleres også af en gruppe proteiner kaldet proteinkinaseinhibitorer. Disse molekyler fungerer ofte som pseudosubstrater for den katalytiske underenhed, og “distraherer” den fra legitime phosphoryleringsmål.,

Phosphoryleringsmål

de katalytiske underenheder af proteinkinase a-phosphorylatproteiner ved serin-og threoninrester; den sædvanlige målsekvens er , hvor.er en hydrofob aminosyre. Proteinkinase a phosphorylater substrater i både cytoplasma og kerne.

proteinkinase a phosphorylater og ændrer derved aktiviteten af en række vigtige molekyler. Inkluderet i dens målliste er:

  • en .ymer: phosphorylering anvendes i vid udstrækning som en molekylær omskiftningsmekanisme til at aktivere eller inaktivere en .ymaktivitet., I mange tilfælde er en .ymet phosphoryleret i sig selv en kinase. Det klassiske eksempel er, at proteinkinase a phosphorylerer en .ymet phosphorylasekinase, som igen phosphorylerer glycogen phorphorylase, hvilket fører til nedbrydning af glycogen i lever og muskel.
  • ionkanaler: visse calciumkanaler i hjertemuskelceller aktiveres af proteinkinase A, hvilket i sidste ende fører til muskelkontraktion. Et andet medicinsk vigtigt eksempel er, at proteinkinase a phosphorylater og således aktiverer en chloridkanal, der er vigtig i udskillelse af vand i tyndtarmen.,
  • Kromosomale proteiner: Histon H1 var det første mål, der er identificeret for protein kinase A.
  • transkriptionsfaktorer: CREB ‘ s (cyklisk AMP response element binding protein) er transkriptionsfaktorer, der, når phosphoryleres af protein kinase A, bliver kompetente til at binde promotor regioner lydhøre over for gener og stimulerer transskription.

denne korte liste giver kun en forsmag på vigtigheden af proteinkinase A i sådanne væsentlige processer som energimetabolisme, muskelkontraktion, membrantransport og genekspression.,

Referencer og Anmeldelser

  • Bauman AL, Scott JD: – Kinase – og fosfatase-forankring proteiner: udnyttelse af den dynamiske duo. Nature Cell Biol 4:E203-206, 2002.
  • Chin K, Yang W, Ravatn R, osv. Genopfinde hjulet af cyklisk AMP: nye mekanismer cAMP signalering. Ann Ne.York Acad Sci 968:49-64, 2002.Johnson da, Akamine P, Rad .io-and .elm E, Madhusudan, Taylor SS: dynamik af cAMP-afhængig proteinkinase. Chem Rev 101:2243-2270, 2001.
  • Robinson-Whitehite a, Stratakis CA: proteinkinase a signalering:” Cross-Talk ” med andre veje i endokrine celler., Ann Ne.York Acad Sci 968:256-270, 2002.
  • Shabb JB. Fysiologiske substrater af cAMP-afhængig proteinkinase. Chem Rev 101:2381-2411, 2001.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *