Menu (Dansk)

OVENFOR: WIKIMEDIA, GENOMEME LAB INC.

HER2-positiv brystkræft kan være en misvisende, ifølge et voksende bevis for, at en af de mest anerkendte onkogener, HER2, måske ikke er den primære drivkraft for sygdommen. Den forskning, som kommer fra flere forskellige grupper, herunder Genentech, skaberne af den fremherskende anti-HER2-behandling, har forskere sætter spørgsmålstegn ved, om de nuværende kliniske retningslinjer for klassificering og behandling af brystkræft kan være fra mærket., Nye klassificeringsordninger kan bedre identificere de patienter, der er mere tilbøjelige til at drage fordel af anti-HER2-behandling, eller pege på terapier, der kan være mere effektive.

HER2 er en forkortelse for human epidermal vækstfaktorreceptor 2. Forskere opdagede HER2 brystkræft i 1980 ‘ erne.for mange kopier af HER2-genet eller dets overekspression syntes at forårsage en særlig aggressiv form af sygdommen. I slutningen af 90’ erne sprang et lægemiddel kaldet Herceptin, der målrettede HER2-receptoren, ind i klinikken på US Food and Drug Administration ‘ s nye fast-track status., Som Dana-Farber Cancer Institute onkolog Harold Burstein udtrykte det for et par år siden, HER2 brystkræft, engang den mest frygtede type af sygdommen, var gået fra “værst til først,” stort set på grund af Herceptin.

efter at have analyseret flere, offentliggjorte genomiske datasæt, rapporterede forskere ved Genentech, som gør Herceptin, i 2018, at der ikke var “noget bevis” for, at HER2-forstærkning repræsenterer en brystkræftundertype.,

Om 14 procent af brystcancer er HER2-positiv, en diagnose i vid udstrækning baseret på immunhistokemisk farvning for at afsløre en overflod af HER2-receptorer, der spænder cancer cellers membraner, med tvetydige sager, der afgøres ved at teste for en unormalt høj HER2-genet kopiér nummer. American Society of Clinical Oncology anbefaler Herceptin som den første linje behandling for HER2-positiv brystkræft. I USA modtager titusinder af patienter Herceptin hvert år., For nylig er forskere—inklusive dem fra Herceptin—producenten Genentech-imidlertid begyndt at genoverveje den HER2-positive undertype.

i den HER2-centrerede model af brystkræft driver stærkt dysreguleret HER2-signalering ukontrolleret cellevækst. HER2-positiv brystkræft bære så mange som 50 kopier af HER2-genet, sammenlignet med kun to i noncancerous celler, og genet kan være stærkt udtrykt, der fører til HER2-protein-niveauet så meget som 40 – til 100 gange højere end normalt.,

men efter at have analyseret flere, offentliggjorte genomiske datasæt, rapporterede forskere ved Genentech i 2018, at der ikke var “noget bevis” for, at HER2-forstærkning (og i forlængelse heraf HER2-overvægt) repræsenterer en brystkræftundertype overhovedet. HER2-forstærkning af sig selv syntes at have en ubetydelig indflydelse på ekspressionen af gener, der menes at være formidlet af HER2-signaleringen., Snarere var HER2-amplifikation forbundet med opregulering af gener, der styres af androgenreceptor (AR) – signalering, som orkestrerer testosterons handlinger og beslægtede hormoner og ofte øges i brystkræft. Denne forbindelse mellem HER2-forstærkning og AR-signalering antyder, at androgenreceptoren kan spille en større rolle i sygdommen end tidligere anerkendt.

Andre forskere har ligeledes revurderet brystkræft ved hjælp af transkriptionel profiler, der ser på genekspression i hele genomet, snarere end at fokusere på enkelte gener, der menes at have stor effekt., De resulterende undertyper kræver et mere nuanceret billede af HER2 eller inkluderer slet ikke HER2.

“han hele staten at inddele og klassificere brystkræft er i en tilstand af flux,” siger Larry Norton, en medicinsk onkolog på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der spillede en central rolle i kliniske forsøg om HER2-positiv brystkræft som en subtype og Herceptin som det første lægemiddel til behandling af for det. “Vi er i en molekylær æra nu, så vi tror, vi ved mere.,”

nytænkning af HER2-brystkræftundertypen

det konventionelle syn på HER2-brystkræft, der styrer den aktuelle kliniske praksis, har været under pres i nogen tid. Mens de fleste forskere forbliver overbeviste om, at HER2 er en klar drivkraft for nogle brystkræft, kæmpede Herceptin i sig selv for at slå ned HER2-positive tumorer i tidlige kliniske forsøg. “Det var synergien med paclita .el, der virkelig satte stoffet på kortet,” siger Norton, der var involveret i de tidlige forsøg med kombinationsterapien. “Havde vi fokuseret på trastu .umab som en enkelt agent . . ., stoffet ville være blevet forladt.”

Norton var seniorforfatter af det offentliggjorte forsøg, der førte til FDA-godkendelse af Herceptin for avanceret brystkræft i 1998. Forsøget viste imidlertid ikke, at kombinationen af Herceptin og paclita .el, en type kemoterapimedicin kendt som en ta .an, var bedre end paclita .el alene for at øge overlevelsen. Først da dataene blev kombineret med separate forsøgsarme, der testede ikke-ta .an-kemoterapi med og uden Herceptin, så forskerne en statistisk signifikant forskel i overlevelse.,

derudover tvivler de to forsøg, der førte til Herceptins 2006-godkendelse af tidlig brystkræft, senere på HER2 som biomarkør for respons på lægemidlet. En reanalyse fra 2007 af en af forsøgene fandt “ingen statistisk interaktion” mellem patienternes HER2-status, og om de havde gavn af Herceptin. En lignende reanalyse af det andet forsøg bekræftede dette resultat: “fordel syntes uafhængig” af HER2-forstærkning, skrev forskerne i deres rapport.,

i 2000 brugte en gruppe ved Stanford University School of Medicine avanceret mikroarray-teknologi til at foreslå molekylære undertyper af brystkræft baseret på ekspression af mere end 8.000 gener i biopsier fra 42 patienter. Mens forskerne identificerede en molekylær signatur for en HER2-baseret undertype, var den ikke strengt baseret på overflod af HER2-receptoren eller høje HER2-kopinumre i genomet. Snarere brugte de ekspressionsmønstre fra næsten 500 gener som indikatorer for aktiveringen af HER2-signalvejen.,

Brystkræft væv farvet for HER2-ved hjælp af antistof, klon IHC002
WIKIMEDIA, IHCANTIBODY

De nye subtype, som holdet senere døbt HER2-beriget (HER2E), brækkede HER2-klassificering: en tumor, der kan være HER2-positiv baseret på de klassiske metoder, men ikke viser spor af, at HER2-medieret signalerer aktivitet på transkriptionel niveau. Kun 47 procent af HER2-forstærkede tumorer er HER2E, en konkordans 2018-papiret fra Genentech kalder “bemærkelsesværdigt svagt.,”Margaret Gatti-Mays fra National Cancer Institute vurderer, at 30 procent til 40 procent af tumorer klassificeret som HER2E-tumorer ikke er klinisk HER2-positive.

en række forskningsgrupper har overhovedet ikke fundet nogen HER2-baseret undertype. I 2005 papir, Richard Iggo, så på det Schweiziske Institut for Eksperimentel kræftforskning, og kolleger, der udføres eksperimenter svarende til dem, der havde identificeret den molekylære undertyper, der er fremsat af Stanford forskere i 2000., Iggos team fandt, at den tidligere opdagede HER2-gruppe ikke syntes at være defineret af HER2, men af “gener, der så ud som om de kunne være relateret til androgen-signalering,” siger Iggo, nu ved INSERM og University of Bordeau.i Frankrig.

tilsvarende fandt Anneleen Daemen og Gerard Manning i deres 2018-undersøgelse fra Genentech, at AR-aktivitet er en vigtig del af her2e-undertypen. “HER2-beriget er ikke HER2-drevet i sig selv. Det er snarere androgensignaleringen, ” siger Daemen, nu leder af translationel medicin hos ORIC Pharmaceuticals. “Du har androgen signalering, der er massivt på . . ., og det er uanset om den HER2-berigede tumor også er HER2-positiv eller ej.”

Gerard Tarulli, en endokrinologi forsker ved Universitetet i Melbourne, som ikke var involveret i undersøgelsen, forklarer, at dette kan være fordi den androgen-receptoren, kan spille en rolle svarende til østrogen receptor (ER), der, i den mest almindelige form for brystkræft, drev tumor vækst. I her2e-tumorer antages AR-signalering at erstatte ER som driver, med androgenreceptoren “næsten fysisk erstatning for tilstedeværelsen af østrogenreceptoren,” siger Tarulli.,

Iggo og hans kolleger opfordrede til HER2E subtype til at blive omdøbt til “molekylær apocrino” for at afspejle en patologi meget forskellige fra en HER2-centreret model af sygdom, en, der synes at involvere signalering af AR og måske andre veje så godt. “Det, der er lidt skuffende for mig,” siger Iggo, ” snarere end at ændre navnet . . . lige sagt ‘HER2-beriget’, som foreviger ideen, der definerer en biologisk undertype.”

Daemen er enig. “Da de oprindeligt definerede disse undertyper, burde de ikke have brugt ordet ‘HER2-beriget’, fordi det er vildledende,” siger hun., “så indgroet i den forskning, der sker for brystkræft, at folk virkelig holder fast ved det. . . . Feltet som helhed har ikke sat spørgsmålstegn ved disse undertyper eller afviget fra dem så meget som det sker i andre felter eller andre kræftformer.”Stanford-teamet svarede ikke på forskerens anmodning om kommentar.

hvilke undertyper der er reelle er “et meget vanskeligt spørgsmål,” siger Tarulli., En nyligt offentliggjort brystkræftordning inkluderer syv typer, hvoraf tre kunne betragtes som undergrupper af den traditionelle HER2-positive kategorisering, mens endnu en forskningsgruppe har foreslået 10 molekylære undertyper, herunder en, der vedrører HER2-type sygdom.

ifølge Daemen blev hendes arbejde “nøje fulgt af klinikerne og biomarkørforskerne, der kørte forsøg” i bryst-og gastrisk kræft., “Jeg arbejdede tæt sammen med de kliniske teams på Genentech på det tidspunkt for at se, om vi kunne forklare, hvorfor nogle patienter i vores forsøg ikke reagerede så godt på anti-HER2-midler på grund af f.eks.”Daemen forlod imidlertid Genentech sidste efterår og siger: “så vidt jeg ved, er der ingen yderligere forskning, der udføres som et resultat af dette.”Genentech-talsmand Kayla Bruneau siger, at virksomheden “ikke havde nogen forskere til rådighed for at diskutere papiret på dette tidspunkt.,”

den kliniske vej fremad

indtil videre fortsætter klinisk praksis i streng overholdelse af den HER2-positive subtype som klassisk defineret. HER2 receptor overflod eller HER2 amplifikation er blevet valideret” som en biomarkør for klinisk effekt for HER2-målretning terapier, ” siger Gatti-Mays i en erklæring sendt til forskeren. Men mangfoldigheden af undertyper kværnet ud af de seneste molekylære analyser har kastet feltet for en løkke.,

“Vi troede, at der skulle være nogle underliggende molekylære karakteristika, der deles af alle de HER2-positive brysttumorer, og det viste sig ikke at være tilfældet,” siger Daemen. Dette fravær af HER2-relaterede biologi i HER2-positive tumorer synes at kollidere med, hvordan målrettede behandlinger, herunder anti-HER2-behandlinger, menes at arbejde, nemlig ved at afbryde et godt-forstået, kræft kørsel på vej.,

Hvis du kan påvise, at tilføjelse af en HER2-berigelsesanalyse med hensyn til klinisk beslutningstagning forbedrer patientens resultater, skal denne klassificering gå ind.

—Gerard Tarulli, University of Melbourne

HER2E vinder især trækkraft som en mulig undertype, der skal overvejes til eventuel klinisk brug. Ifølge en metaanalyse, der blev offentliggjort tidligere i år, viser her2e-patienter en stærkere klinisk fordel ved anti-HER2-terapier end andre molekylære undertyper., Tarulli siger, at inkluderingen af HER2E i fremtidige kliniske forsøg med anti-HER2-terapier “giver meget mening, for nu forstår vi mere om mekanismerne bag, hvad der gør.”

Når kliniske forsøgsdata begynder at rulle ind, kan forskere træffe en mere informeret beslutning, siger han. “Hvis du kan demonstrere, at tilføjelse af en HER2-berigelsesanalyse med hensyn til klinisk beslutningstagning forbedrer patientens resultater, skal denne klassificering gå ind.,”Tarulli siger også, at for her2e-patienter “hæmmer både androgenreceptoren og HER2 meget mening og vil sandsynligvis øge effekten af begge.”Forfatterne af meta-analysen svarede ikke på en anmodning om kommentar.

Daemen er uenig i at bruge HER2E til at afgøre, hvem der får anti-HER2-behandling, som kan have hjertrelaterede bivirkninger, i et klinisk forsøg. “Hvis du skulle basere behandlingsbeslutninger på den HER2-berigede etiket af en tumor, ville du gøre skade, snarere hos patienter, der mangler HER2-forstærkning.,”

HER2E er “en interessant undergruppe,” er enig Gatti-Mays, men “malm information er nødvendig om de langsigtede kliniske resultater af disse her2e patienter.”

stadig kan tidligere forestillinger falde væk, siger Norton. “Den forenklede opfattelse-HER2 er et signalmolekyle, du blokerer, stopper signaleringen, så du får apoptose snarere end at gå ind i celledeling— alt giver mening, men det kan være forkert.”

Robert Fortner er freelance journalist baseret i Portland, Oregon. E-mail ham på [email protected] eller følg ham på Twitter @robertfortner1.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *