En fysiologi-baseret tilgang til en patient med hyperkalemic renal tubulær acidose

DISKUSSION

Den præsenterede case illustrerer en typisk ikke-anion gap eller hyperchloremic metabolisk acidose. Nyre-eller ekstrarenale årsager til denne forstyrrelse kan differentieres af urin AG. Det repræsenterer indirekte udskillelsen af ikke-målt ammoniumkation (NH4+), der udgør det vigtigste urinbuffersystem til udskillelse af H+ under syreoverbelastning., Hvis nyrerne ikke udskiller NH4+ korrekt, bliver urinen AG positiv, hvilket antyder RTA som årsag til hyperchloremisk metabolisk acidose1.

blandt RTA-typerne fører kun Type 4 til hyperkalæmi. Omvendt forekommer proksimal (type 2) og distal (type 1) med normale eller lave plasmakaliumniveauer. TTKG er et klinisk nyttigt værktøj til estimering af kaliumkoncentrationen “gradient” mellem den peritubulære kapillær og det rørformede lumen på niveauet af kortikal CD., En ttkg lavere end 8 hos den hyperkalemiske patient indebærer,at nyrerne ikke reagerer hensigtsmæssigt på den herskende hyperkalæmi, og at kaliumsekretion forringes2, 3.

under normale omstændigheder, reabsorption af natrium i CD-drevet af aldosteron, genererer transepithelial spænding gradient, der er lumen-negativ, at skabe en drivkraft for udskillelsen af kalium og brint, af hovedstol og α-intercalated celler, henholdsvis (Figur 2)., Desuden kræver protonsekretionen den parallelle bevægelse af NH3 og dens protonation til NH4+ for at tilvejebringe tilstrækkelig buffering. Ammoniak produceres i proksimale tubuli ved glutamin deamidation, når nyremedulla gennem NKCC transporter i Henle loop. Derefter udskilles det i urinen i den distale nephron. Bortset fra at stimulere Na+/K+-ATPase, ENaC, og H-ATPase transportører, aldosteron spiller en central rolle i ammoniagenesis2,4,5. Enhver interferens i disse veje kan føre til hyperkalemisk RTA., De etiologier og patofysiologiske mekanismer ved hyperkalemisk RTA gennemgås kort i figur 3.

figur 2 interaktion mellem kalium-og protonudskillelse og ammoniagenese. Natrium reabsorption af ENAC transporter i det primære celler, drevet af Na+/K+-ATPase, skaber en lumen-negative transepithelial spænding, der er afgørende for kalium (ved ROMK) og proton (Med H-ATPase) udskillelse i indsamling af kanalen (CD). Udskillelsen af H+ kræver også ammoniakbufferen, der forhindrer et markant fald i urin pH., Ammoniak produceres i de proksimale celler fra glutamin og når rørformet væske som NH4+. Derefter reabsorberes det i det tykke stigende lem til interstitiet og udskilles derefter som NH3 i CD ‘ en af A-interkalerede celler parallelt med H+. Aldosteron (ALDO) er en pivot i disse processer, der stimulerer både natriumreabsorption og ammoniagenese., Forringelse af ENAC-aktiviteten og/eller Na+ / K+-Atpasetransportører, reduktion af mængden af natrium leveret i CD og reduktionen i ammoniakproduktion er de vigtigste mekanismer involveret i patogenesen af type 4 renal tubulær acidose. MR: mineralocorticoid receptor.

Figur 3 Pathophysiologic klassificering og etiologies af lidelser, der er forbundet med hyperkalemic hyperchloremic renal tubulær acidose. Pha: pseudohypoaldosteronisme; CD: opsamlingskanal; MR: mineralocorticoid receptor., a = spænding defekt medfører en relativ “modstand” aldosteron i CD ‘en, men blander sig ikke med sin handling på ammoniagenesis i den proksimale celler; b = Andre: Hyperkaliæmi på grund af disse årsager kan være relateret til hyporeninemic hypoaldosteronism og/eller en direkte defekt i spænding gradient generation i CD’ en.

urin pH afhænger både af koncentrationen af H+ og mængden af ammoniumbuffer. En normal renal respons på acidæmi inkluderer en evne til at producere urin med pH så lavt som 5,0., Således har et underskud af protonsekretion en tendens til at forlade urinen med en uhensigtsmæssig høj pH (>5, 5) på trods af systemisk acidose. Selv med en reduktion i h+ – sekretionen kan urinens pH dog forblive under 5, 5, hvis der sker en rigelig reduktion af ammoniumbufferen samtidigt. Under denne omstændighed vil fortolkningen af tilstrækkelig urinforsuring vildlede6.,

Det er velkendt, at hyperkaliæmi øger intracellulær pH ved udveksling med protoner, forringer enzymer, der er involveret i ammoniagenesis og dermed kan per se fører til acidose, men det er normalt ikke reducere urin pH 5.5 nedenfor. Når en anden faktor udover hyperkalæmi reducerer ammoniakproduktion og udskillelse under acidose, som observeret ved reel eller tilsyneladende hypoaldosteronisme, reduceres urin pH til under 5, 5., Derfor kan patienter med aldosteronmangel/resistens sænke urin pH “normalt” under acidæmi, og denne kapacitet er yderst nyttig til at skelne dette syndrom fra den såkaldte spændingsafhængige hyperkalemiske RTA (figur 4)1,2,6.

Figur 4 Kliniske tilgang til diagnosticering af hyperkalemic RTA baseret på urin pH. Tilpasset fra reference 1. * Antagonisme, reduktion eller mutation i mineralocorticoidreceptor.

interessant, i vores tilfælde, den første urin indsamlet præsenteret pH på 5.,0, hvilket antyder tilstedeværelsen af aldosteronmangel / resistens som vist i figur 4. Plasmareninaktiviteten blev forøget, mens aldosteronkoncentrationen i plasma lå inden for referenceværdierne (tabel 1). Når kalium er forhøjet, bør aldosteronkoncentrationen i plasma være mindst tre gange højere6. Således, en aldosteron på 13,8 ng/dL er en optimal hormonelle respons overvejer plasma-kalium niveau af 9.25 mEq/L. Derudover, tre måneder efter beslutning af acidose, når plasma-kalium-niveau var normal, plasma-aldosteron var 39.1 ng/dL., Disse data understøtter eksistensen af en relativ og forbigående hypoaldosteronisme.

PCM er den vigtigste systemiske mycosis i Brasilien forårsaget af den dimorfe svamp Paracoccidioides brasiliensis, som overvejende involverer lungerne, men kan sprede sig til slimhinderne, huden, lymfeknuder og binyrerne. Hyppigheden af binyre deltagelse i PCM varierer fra 2,9% til 48% blandt de forskellige kliniske undersøgelser, men i obduktion rapporter, adrenal invasion er så høje som 85%-90% af cases7., Alvorlig hyperkalæmi hos en patient med tidligere diagnose af PCM kunne forklares af Addisons sygdom. Selvom abdominal CT viste en dårligt defineret knude i venstre binyrerne (3,1 1.9 1,9 mm), var der ingen symptomer som hypotension, mavesmerter, hypoglykæmi eller hyperpigmentering af huden. Derudover var serumkortisol-og ACTH-niveauer normale, og aldosteronniveauet blev normalt efter tilbagetrækning af lægemidlet. Således blev hypotesen om hypoaldosteronisme forbundet med PCM usandsynlig.,

Hyperkaliæmi og RTA er almindelige komplikationer, der påvirker transplantation modtagere, der modtager immunosuppressiv behandling med calcineurin-hæmmere (CNIs) som cyclosporin og tacrolimus8,9. Mekanismen for disse bivirkninger er multifaktoriel og relateret til cnis serumniveauer. Det vigtigste synes at være hæmning af basolaterale Na+/K+-ATPase på CD10, som blokerer natrium optagelse af ENaC og forårsager tab af lumen-negative potentielle forskel, den såkaldte spænding-afhængige mekanisme, der fører til nedsat kalium og brint sekretion (Figur 2)., NCC cotransporter stimulation, øget paracellular chlorid reabsorption, og hæmning af ROMK kanal i den distale nephron, via ændring af WNK kinaser, kan forværre denne effect11. Det foreslås, at CNIs-induceret hyperkalæmi delvis er forårsaget af cellulær k+ lækage, da erythrocytmembran Na+/K+-ATPase-aktivitet reduceres, og K-sekretoriske kanaler opreguleres, når disse celler inkuberes med CNIs12. Desuden kan CNIs reducere aldosteronproduktion / – sekretion ved direkte virkning på binyrerne eller tilknyttet hyporeninæmi., CNIs kan også skabe modstand mod aldosterons virkning ved at reducere mineralocorticoidreceptorudtryk13-15. Endelig, CNIs hæmme polymerisering af hensin protein, som er ansvarlig for konvertering af bikarbonat-secernerende b-intercalated celler i syre, der udskiller en-intercalated celler under metaboliske acidosis11.

fra ovenstående kan den markante stigning i serumniveauet af tacrolimus i dette tilfælde (tabel 1) forklare den hyperkalemiske RTA ved at forstyrre den spændingsafhængige mekanisme, hydrogenionpumpedefekt og ved reduktion af ammoniagenese (figur 3)., Sidstnævnte er forårsaget af uapproprieret niveau eller resistens over for aldosteron og af selve hyperkalæmi, som sammen er ansvarlige for den lave urin-pH ved præsentationen. Levering af Na+, ikke synes at være problemet, fordi der var en rigelig udskillelse af denne kation (UNa=117mmol/L), og den hurtige reaktion af hyperkaliæmi til bikarbonat infusion kan tyde på, at en defekt i at skabe en gunstig elektrokemiske gradient i kortikale CD som årsag til dette syndrom., Disse resultater er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, hvor der TTKG steget betydeligt efter bicarbonaturia fremkaldt af bikarbonat eller acetazolamid administration, men ikke normalisere efter mineralocorticoid administration, hvilket indikerer, rørformede ufølsomhed til aldosterone16.

den reversible nyrefunktion relateret til akut CNIs nefrotoksicitet forekommer på grund af vasokonstriktion af de afferente arterioler., Det skyldes en stigning i vasokonstriktor faktorer, der omfatter endothelin og thromboxane og aktivering af renin-angiotensin systemet, samt en reduktion af vasodilator faktorer som prostacyclin, prostaglandin E2, og salpetersyre oxide10. Processen kan forklare det høje urinstof / kreatininforhold, der tyder på præ-nyreskade og de høje niveauer af renin som vist i tabel 1. Det demonstrerer også de forskellige mønstre af respons i plasma reninaktivitet med CNI, da hyporeninemisk hypoaldosteronisme også findes med disse lægemidler., Således kan reninprofilen under visse betingelser, dosering og varighed ændre sig17. Forhøjet renin styrker hypotesen om en direkte svækkelse af aldosteronproduktion / sekretion ved det høje niveau af tacrolimus. Desuden er det vigtigt at understrege, at RTA-syndromer er kendetegnet ved en relativt normal GFR, og graden af nyresvigt, der findes i det foreliggende tilfælde, kan ikke tilskrives som en årsagsfaktor for hyperkalæmi.

hypomagnesæmi er en ofte forsømt komplikation af CNIs i posttransplantationsperioden., Disse lægemidler inducerer nyretab af magnesium ved at reducere ekspressionen af paracellin-1 (claudin-16) i tykke stigende lemceller og TRPM6-transportør i den distale indviklede tubule10,18. Interessant nok løber hypomagnesæmi normalt i klinisk praksis parallelt med hypokalæmi, da magnesiummangel frigiver den magnesiummedierede inhibering af ROMK-kanaler og øger kaliumsekretion19. Imidlertid kan det tilsyneladende paradoks af samtidig hyperkalæmi og hypomagnesæmi påvises ved nyretoksicitet ved CNIs., En anden relevant kendsgerning er, at ENAC-og aldosteronblokkere forhindrer spild af renal Mg ved at øge membran-negativt potentiale i distale nefroner, og hypoaldosteronisme har tendens til at forekomme med hypermagnesemia20. Således tilstedeværelsen af hypomagnesemia forbundet til høj FEMg (>4%) ved indlæggelsen var en af de vigtigste konklusioner, der er angivet tacrolimus, som kan forårsage hyperkaliæmi/hypoaldosteronism snarere end den formodede binyreinsufficiens af PCM. Endvidere kan hypomagnesæmi have bidraget til akut nefrotoksicitet af CNIs ved skærpende renal vasokonstriktion10,21.,

betablokkere er blevet beskrevet som en potentiel årsag til Type 4 acidose, medieret af hyporeninemisk hypoaldosteronism22. Imidlertid eliminerer de høje niveauer af renin i dette tilfælde muligheden for propranololinddragelse som en årsagsfaktor.trimethoprim er et bakteriostatisk antibiotikum, der har været relateret til induktion af hyperkalæmi gennem den konkurrencedygtige hæmning af ENAC-transporter, identisk med det kaliumbesparende diuretiske amilorid. Derudover reducerer dette lægemiddel også Na+/K+-ATPase-aktivitet i den kortikale CD23., Trimethoprim begrænser således dannelsen af en spændingsgradient i CD ‘ en, der er nødvendig for transepitelial udskillelse af kalium og hydrogen svarende til tacrolimus. En tidligere sagsrapport spekulerede også på, at trimethoprim kunne have en direkte virkning på binyrens akse, muligvis hæmme aldosteronsyntese/frigivelse, da niveauet af aldosteron var upassende for hyperkalæmibetingelsen24. Således kan trimethoprim spille en adjuvansrolle i induktionen af hyperkalæmi i dette tilfælde.,

Sammenfattende er lægemiddelnefrotoksicitet og sygdomme som diabetes og andre tilstande forbundet med underproduktion af renin eller aldosteron de vigtigste årsager til hyperkalemisk RTA i klinisk praksis. Det skal påpeges, at urin pH er en hjørnesten i den differentielle diagnose af denne lidelse, hvilket antyder aldosteronunderskud/resistens som en årsagsfaktor, når < 5.5. Klinikere skal forblive opmærksomme på svær hyperkalæmi, acidose og hypomagnesæmi, der kan udvikle sig hos patienter, der gennemgår behandling med CNIs., Desuden understreger vi, at CNIs-kombinationen med andre lægemidler som trimethoprim kan forværre hyperkalæmi farligt.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *