Biologi for Majors jeg (Dansk)

Identificere og forklare vigtige checkpoints, at en celle passerer igennem i løbet af cellecyklus

Som vi lige har lært, celle cyklus er en temmelig kompliceret proces. For at sikre, at alt går rigtigt, er der kontrolpunkter i cyklussen. Lad os lære om disse og hvordan de hjælper med at kontrollere cellecyklussen.,

læringsmål

  • Identificere vigtige checkpoints i celledeling
  • Forklare, hvordan fejl i celledeling er relateret til kræft

længden af den celle cyklus er meget variabel, i cellerne af en enkelt organisme. Hos mennesker varierer frekvensen af celleomsætning fra et par timer i den tidlige embryonale udvikling til et gennemsnit på to til fem dage for epitelceller og til en hel menneskelig levetid brugt i G0 af specialiserede celler, såsom kortikale neuroner eller hjertemuskelceller., Der er også variation i den tid, en celle tilbringer i hver fase af cellecyklussen. Når hurtigt opdelte pattedyrceller dyrkes i kultur (uden for kroppen under optimale vækstbetingelser), er cyklusens længde cirka 24 timer. I hurtigt dividere celler med en 24-timers celle cyklus, G1 fase varer cirka ni timer, S fase varer 10 timer, G2 fase varer cirka fire og en halv time, og M-fase varer cirka en halv time. I tidlige embryoner af frugtfluer afsluttes cellecyklussen på cirka otte minutter., Tidspunktet for begivenheder i cellecyklussen styres af mekanismer, der både er interne og eksterne for cellen.

regulering af cellecyklussen ved eksterne hændelser

både initiering og hæmning af celledeling udløses af hændelser uden for cellen, når den er ved at starte replikationsprocessen. En begivenhed kan være så simpelt som død af en nærliggende celle eller som fejer som frigivelsen af vækstfremmende hormoner, såsom humant væksthormon (HGH). En mangel på HGH kan hæmme celledeling, hvilket resulterer i dværgvækst, hvorimod for meget HGH kan resultere i gigantisme., Trængsel af celler kan også hæmme celledeling. En anden faktor, der kan indlede celledeling, er cellens størrelse; når en celle vokser, bliver den ineffektiv på grund af dens faldende overflade-til-volumen-forhold. Løsningen på dette problem er at opdele.

uanset kilden til meddelelsen modtager cellen signalet, og en række begivenheder i cellen gør det muligt at fortsætte i interfase. Fremadrettet fra dette startpunkt skal hver parameter, der kræves i hver cellecyklusfase, være opfyldt, eller cyklussen kan ikke udvikle sig.,

regulering ved interne kontrolpunkter

det er vigtigt, at de producerede datterceller er nøjagtige duplikater af modercellen. Fejl i duplikering eller distribution af kromosomerne fører til mutationer, der kan overføres til hver ny celle produceret fra en unormal celle. For at forhindre, at en kompromitteret celle fortsætter med at opdele, er der interne kontrolmekanismer, der fungerer ved tre hovedcellecykluskontrolpunkter., Et kontrolpunkt er et af flere punkter i den eukaryote cellecyklus, hvor progressionen af en celle til det næste trin i cyklussen kan stoppes, indtil forholdene er gunstige. Disse kontrolpunkter forekommer nær slutningen af G1, ved G2 / M-overgangen og under metafase (Figur 1).

Figur 1. Cellecyklussen styres ved tre kontrolpunkter. DNA ‘ ets integritet vurderes ved G1-kontrolpunktet. Korrekt kromosomduplikation vurderes ved G2-kontrolpunktet., Vedhæftning af hver kinetochore til en spindelfiber vurderes ved M-kontrolpunktet.

G1-kontrolpunktet

G1-kontrolpunktet bestemmer, om alle betingelser er gunstige for celledeling at fortsætte. G1-kontrolpunktet, også kaldet restriktionspunktet (i gær), er et punkt, hvor cellen irreversibelt forpligter sig til celledelingsprocessen. Eksterne påvirkninger, såsom vækstfaktorer, spiller en stor rolle i at bære cellen forbi G1-kontrolpunktet. Ud over tilstrækkelige reserver og cellestørrelse er der en check for genomisk DNA-skade ved G1-kontrolpunktet., En celle, der ikke opfylder alle kravene, får ikke lov til at gå videre til S-fasen. Cellen kan standse cyklussen og forsøge at afhjælpe den problematiske tilstand, eller cellen kan gå videre til G0 og afvente yderligere signaler, når forholdene forbedres.

G2-kontrolpunktet

G2-kontrolpunktet går ind i den mitotiske fase, hvis visse betingelser ikke er opfyldt. Som ved G1-kontrolpunktet vurderes cellestørrelse og proteinreserver., G2-kontrolpunktets vigtigste rolle er imidlertid at sikre, at alle kromosomer er blevet replikeret, og at det replikerede DNA ikke beskadiges. Hvis kontrolpunktsmekanismerne opdager problemer med DNA ‘ et, stoppes cellecyklussen, og cellen forsøger enten at fuldføre DNA-replikation eller reparere det beskadigede DNA.

M-kontrolpunktet

m-kontrolpunktet forekommer nær slutningen af metafasestadiet af karyokinesis., M-kontrolpunktet er også kendt som spindelkontrolpunktet, fordi det bestemmer, om alle søsterkromatiderne er korrekt fastgjort til spindelmikrotubuli. Fordi adskillelsen af søsterkromatiderne under anafase er et irreversibelt trin, cyklussen fortsætter ikke, før kinetochorerne i hvert par søsterkromatider er fast forankret til mindst to spindelfibre, der stammer fra modsatte poler i cellen.

se, hvad der sker ved kontrolpunkterne G1, G2 og M ved at do .nloade denne animation af cellecyklussen.,

Regulatormolekyler i cellecyklussen

ud over de internt kontrollerede kontrolpunkter er der to grupper af intracellulære molekyler, der regulerer cellecyklussen. Disse regulatoriske molekyler fremmer enten fremskridt i cellen til næste fase (positiv regulering) eller stopper cyklussen (negativ regulering). Regulatormolekyler kan virke individuelt, eller de kan påvirke aktiviteten eller produktionen af andre regulatoriske proteiner., Derfor kan svigt i en enkelt regulator næsten ikke have nogen effekt på cellecyklussen, især hvis mere end en mekanisme styrer den samme begivenhed. Omvendt kan effekten af en mangelfuld eller ikke-fungerende regulator være vidtrækkende og muligvis dødelig for cellen, hvis flere processer påvirkes.

positiv regulering af cellecyklussen

to grupper af proteiner, kaldet cycliner og cyclinafhængige kinaser (CDK ‘ er), er ansvarlige for cellens fremskridt gennem de forskellige kontrolpunkter., Niveauerne af de fire cyclinproteiner svinger gennem hele cellecyklussen i et forudsigeligt mønster (Figur 2). Stigninger i koncentrationen af cyclinproteiner udløses af både eksterne og interne signaler. Efter at cellen bevæger sig til den næste fase af cellecyklussen, nedbrydes cyklinerne, der var aktive i det foregående trin.

Figur 2. Koncentrationerne af cyclinproteiner ændres gennem hele cellecyklussen. Der er en direkte sammenhæng mellem cyclinakkumulering og de tre store cellecykluskontrolpunkter., Bemærk også det kraftige fald i cyclinniveauer efter hvert kontrolpunkt (overgangen mellem faser af cellecyklussen), da cyclin nedbrydes af cytoplasmatiske en .ymer. (kredit: ændring af arbejde af “”ikimima”/Commonsikimedia Commons)

Cykliner regulerer kun cellecyklussen, når de er tæt bundet til CDK ‘ er. For at være fuldt aktiv skal Cdk / cyclin-komplekset også phosphoryleres på bestemte steder. Som alle kinaser er CDK ‘ er en .ymer (kinaser), der phosphorylerer andre proteiner. Phosphorylering aktiverer proteinet ved at ændre dets form., Proteinerne, der fosforyleres af CDK ‘ er, er involveret i at fremme cellen til næste fase (figur 3). Niveauerne af Cdk-proteiner er relativt stabile i hele cellecyklussen; koncentrationerne af cyclin svinger imidlertid og bestemmer, hvornår Cdk/cyclin-komplekser dannes. De forskellige cykliner og CDK ‘ er binder på bestemte punkter i cellecyklussen og regulerer således forskellige kontrolpunkter.

Figur 3., Cyclinafhængige kinaser (CDK ‘ er) er proteinkinaser, der, når de er fuldt aktiverede, kan phosphorylere og således aktivere andre proteiner, der fremmer cellecyklussen forbi et kontrolpunkt. For at blive fuldt aktiveret skal en Cdk binde til et cyclinprotein og derefter fosforyleres af en anden kinase.

da de cykliske udsving i cyclinniveauer er baseret på tidspunktet for cellecyklussen og ikke på specifikke begivenheder, forekommer regulering af cellecyklussen normalt af enten Cdk-molekylerne alene eller Cdk / cyclin-komplekserne., Uden en specifik koncentration af fuldt aktiverede cyclin/Cdk-komplekser kan cellecyklussen ikke fortsætte gennem kontrolpunkterne.

selvom cyklinerne er de vigtigste regulatoriske molekyler, der bestemmer cellecyklusens fremadrettede momentum, er der flere andre mekanismer, der finjusterer cyklusens fremskridt med negative, snarere end positive virkninger. Disse mekanismer blokerer i det væsentlige progressionen af cellecyklussen, indtil problematiske forhold er løst. Molekyler, der forhindrer fuld aktivering af CDK ‘ er kaldes Cdk-hæmmere., Mange af disse inhibitormolekyler overvåger direkte eller indirekte en bestemt cellecyklusbegivenhed. Blokken, der er anbragt på CDK ‘ er af inhibitormolekyler, fjernes ikke, før den specifikke begivenhed, som inhibitormonitorerne er afsluttet.

negativ regulering af cellecyklussen

den anden gruppe af cellecyklusregulerende molekyler er negative regulatorer. Negative regulatorer stopper cellecyklussen. Husk, at aktive molekyler i positiv regulering får cyklussen til at udvikle sig.

de bedst forståede negative regulatoriske molekyler er retinoblastomprotein (Rb), p53 og P21., Retinoblastomproteiner er en gruppe af tumorundertrykkende proteiner, der er almindelige i mange celler. De 53 og 21 betegnelser henviser til de funktionelle molekylmasser af proteinerne (p) i kilodaltoner. Meget af det, der er kendt om regulering af cellecyklus, kommer fra forskning udført med celler, der har mistet regulatorisk kontrol. Alle tre af disse regulatoriske proteiner blev opdaget at være beskadiget eller ikke-funktionelle i celler, der var begyndt at replikere ukontrollabelt (blev kræft). I hvert tilfælde var hovedårsagen til den ukontrollerede fremgang gennem cellecyklussen en defekt kopi af det regulatoriske protein.,

Rb, p53 og p21 virker primært på G1-kontrolpunktet. p53 er et multifunktionelt protein, der har stor indflydelse på en celles engagement i opdeling, fordi det virker, når der er beskadiget DNA i celler, der gennemgår de forberedende processer under G1. Hvis der opdages beskadiget DNA, stopper p53 cellecyklussen og rekrutterer en .ymer til at reparere DNA ‘ et. Hvis DNA ‘ et ikke kan repareres, kan p53 udløse apoptose eller celle selvmord for at forhindre duplikering af beskadigede kromosomer. Når p53-niveauerne stiger, udløses produktionen af P21., p21 håndhæver stoppet i cyklussen dikteret af p53 ved at binde til og hæmme aktiviteten af Cdk/cyclin-komplekserne. Da en celle udsættes for mere stress, ophobes højere niveauer af p53 og P21, hvilket gør det mindre sandsynligt, at cellen bevæger sig ind i S-fasen.

Rb udøver sin regulerende indflydelse på andre positive regulatorproteiner. Hovedsagelig overvåger Rb cellestørrelse. I den aktive, dephosphorylerede tilstand binder Rb til proteiner kaldet transkriptionsfaktorer, oftest E2F (figur 4)., Transkriptionsfaktorer “tænder” specifikke gener, hvilket tillader produktion af proteiner kodet af dette gen. Når Rb er bundet til E2F, blokeres produktion af proteiner, der er nødvendige for G1 / s-overgangen. Når cellen stiger i størrelse, phosphoryleres RB langsomt, indtil den bliver inaktiveret. Rb frigiver E2F, som nu Kan tænde genet, der producerer overgangsproteinet, og denne særlige blok fjernes. For at cellen skal bevæge sig forbi hvert af kontrolpunkterne, skal alle positive regulatorer være “tændt”, og alle negative regulatorer skal være “slukket.,”

Praksis Spørgsmål

Figur 4. Rb stopper cellecyklussen og frigiver sit hold som reaktion på cellevækst.

Rb og andre proteiner, der negativt regulerer cellecyklussen, kaldes undertiden tumorsuppressorer. Hvorfor tror du, at navnet tumorsuppressor kan være passende for disse proteiner?

Vis Svar

Rb og andre negative regulatoriske proteiner kontrol af celledeling og dermed forhindre dannelsen af tumorer., Mutationer, der forhindrer disse proteiner i at udføre deres funktion, kan resultere i kræft.

kræft og cellecyklussen

kræft omfatter mange forskellige sygdomme forårsaget af en fælles mekanisme: ukontrolleret cellevækst. På trods af redundans og overlappende niveauer af cellecykluskontrol forekommer der fejl. En af de kritiske processer, der overvåges af cellecykluscheckpoint-overvågningsmekanismen, er den korrekte replikation af DNA i S-fasen., Selv når alle cellecykluskontrollerne er fuldt funktionelle, overføres en lille procentdel af replikationsfejl (mutationer) til dattercellerne. Hvis ændringer i DNA-nukleotidsekvensen forekommer inden for en kodende del af et gen og ikke korrigeres, resulterer en genmutation. Alle kræftformer starter, når en genmutation giver anledning til et defekt protein, der spiller en nøglerolle i cellegengivelse., Ændringen i cellen, der er resultatet af det misdannede protein, kan være mindre: måske en lille forsinkelse i bindingen af Cdk til cyclin eller et Rb-protein, der løsner fra dets mål-DNA, mens det stadig phosphoryleres. Selv mindre fejl kan dog tillade efterfølgende fejl at forekomme lettere. Igen og igen overføres små ukorrigerede fejl fra modercellen til dattercellerne og forstærkes, da hver generation producerer mere ikke-funktionelle proteiner fra ukorrigeret DNA-skade., Til sidst fremskyndes tempoet i cellecyklussen, efterhånden som effektiviteten af kontrol-og reparationsmekanismerne falder. Ukontrolleret vækst af de muterede celler overgår væksten af normale celler i området, og en tumor (~oma) kan resultere.

Proto-onkogener

de gener, der koder for de positive cellecyklusregulatorer, kaldes proto-onkogener. Proto-onkogener er normale gener, der, når de muteres på visse måder, bliver onkogener, gener, der får en celle til at blive kræft. Overvej hvad der kan ske med cellecyklussen i en celle med en nyligt erhvervet onkogen., I de fleste tilfælde vil ændringen af DNA-sekvensen resultere i et mindre funktionelt (eller ikke-funktionelt) protein. Resultatet er skadeligt for cellen og vil sandsynligvis forhindre cellen i at fuldføre cellecyklussen; organismen er dog ikke skadet, fordi mutationen ikke vil blive videreført. Hvis en celle ikke kan reproducere, formeres mutationen ikke, og skaden er minimal. Lejlighedsvis forårsager en genmutation imidlertid en ændring, der øger aktiviteten af en positiv regulator., For eksempel kan en mutation, der gør det muligt for Cdk at blive aktiveret uden at blive samarbejdet med cyclin, skubbe cellecyklussen forbi et kontrolpunkt, før alle de krævede betingelser er opfyldt. Hvis de resulterende datterceller er for beskadigede til at gennemgå yderligere celledelinger, ville mutationen ikke blive formeret, og ingen skade ville komme til organismen. Hvis de atypiske datterceller imidlertid er i stand til at gennemgå yderligere celledelinger, vil efterfølgende generationer af celler sandsynligvis akkumulere endnu flere mutationer, nogle muligvis i yderligere gener, der regulerer cellecyklussen.,

Cdk-genet i ovenstående eksempel er kun et af mange gener, der betragtes som proto-onkogener. Ud over cellecyklusregulerende proteiner kan ethvert protein, der påvirker cyklussen, ændres på en sådan måde, at det tilsidesætter cellecykluscheckpoints. En onkogen er ethvert gen, der, når det ændres, fører til en stigning i hastigheden af cellecyklusprogression.

tumorsuppressorgener

ligesom proto-onkogener blev mange af de negative cellecyklusregulerende proteiner opdaget i celler, der var blevet kræft., Tumorsuppressorgener er segmenter af DNA, der koder for negative regulatorproteiner, den type regulatorer, der, når de aktiveres, kan forhindre cellen i at gennemgå ukontrolleret opdeling. Den kollektive funktion af de bedst forståede tumorundertrykkende genproteiner, Rb, p53 og P21, er at lægge en vejspærring mod cellecyklusprogression, indtil visse begivenheder er afsluttet. En celle, der bærer en muteret form af en negativ regulator, kan muligvis ikke standse cellecyklussen, hvis der er et problem., Tumorundertrykkere ligner bremser i et køretøj: funktionsfejl bremser kan bidrage til en bilulykke.

muterede p53 gener er blevet identificeret i mere end halvdelen af alle humane tumorceller. Denne opdagelse er ikke overraskende i lyset af de mange roller, som p53-proteinet spiller ved G1-kontrolpunktet. En celle med en defekt p53 kan muligvis ikke registrere fejl, der findes i det genomiske DNA (figur 5). Selv hvis en delvist funktionel p53 identificerer mutationerne, er den muligvis ikke længere i stand til at signalere de nødvendige DNA-reparationsen .ymer. Uanset hvad, vil beskadiget DNA forblive ukorrigeret., På dette tidspunkt vil en funktionel p53 betragte cellen som usalvagabel og udløse programmeret celledød (apoptose). Den beskadigede version af p53, der findes i kræftceller, kan imidlertid ikke udløse apoptose.

Figur 5. Den normale p53 rolle er at overvåge DNA og tilførslen af ilt (hypo .i er en tilstand af reduceret iltforsyning). Hvis der opdages skade, udløser p53 reparationsmekanismer. Hvis reparationer ikke lykkes, signalerer p53 apoptose. En celle med et unormalt p53-protein kan ikke reparere beskadiget DNA og kan således ikke signalere apoptose., Celler med unormal p53 kan blive kræft. (kredit: ændring af arbejde af Thierry Soussi)

tabet af p53-funktion har andre konsekvenser for cellecyklussen. Muteret p53 kan miste sin evne til at udløse P21 produktion. Uden tilstrækkelige niveauer af P21 er der ingen effektiv blokering ved Cdk-aktivering. I det væsentlige, uden en fuldt funktionel p53, er G1-kontrolpunktet alvorligt kompromitteret, og cellen fortsætter direkte fra G1 til S uanset interne og eksterne forhold., Ved afslutningen af denne forkortede cellecyklus produceres to datterceller, der har arvet det muterede p53-gen. I betragtning af de ikke-optimale betingelser, under hvilke modercellen reproduceres, er det sandsynligt, at dattercellerne vil have erhvervet andre mutationer ud over det defekte tumorundertrykkende gen. Celler som disse datterceller akkumulerer hurtigt både onkogener og ikke-funktionelle tumorundertrykkende gener. Igen er resultatet tumorvækst.,

Denne video gennemgår måder at kræft er et biprodukt af brudte DNA-replikation:

Sammenfattende: cellecyklus Checkpoints

Hvert trin af den celle cyklus er overvåget af interne kontroller, der kaldes checkpoints. Der er tre store kontrolpunkter i cellecyklussen: et nær slutningen af G1, et sekund ved G2/M-overgangen og det tredje under metafase. Positive regulatormolekyler tillader cellecyklussen at gå videre til næste trin. Negative regulatormolekyler overvåger cellulære forhold og kan stoppe cyklussen, indtil specifikke krav er opfyldt.,

kræft er resultatet af ukontrolleret celledeling forårsaget af en nedbrydning af mekanismerne, der regulerer cellecyklussen. Tabet af kontrol begynder med en ændring i DNA-sekvensen af et gen, der koder for et af de regulatoriske molekyler. Defekte instruktioner fører til et protein, der ikke fungerer som det skal. Enhver forstyrrelse af overvågningssystemet kan tillade andre fejl at blive videregivet til dattercellerne. Hver efterfølgende celledeling vil give anledning til datterceller med endnu mere akkumuleret skade., Til sidst bliver alle kontrolpunkter ikke-funktionelle, og hurtigt reproducerende celler fortrænger normale celler, hvilket resulterer i en tumor eller leukæmi (blodkræft).

Tjek din forståelse

svar på spørgsmålet(er) nedenfor for at se, hvor godt du forstår de emner, der er dækket i det foregående afsnit. Denne korte quui.tæller ikke med din karakter i klassen, og du kan genoptage det et ubegrænset antal gange.

Brug denne quui.til at tjekke din forståelse og beslutte, om du vil (1) studere det foregående afsnit yderligere eller (2) gå videre til næste afsnit.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *